МIНIСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАКАЗ

вiд 17 квiтня 2007 року	N 190

Про затвердження Порядку проведення додаткових випробувань лiкарських засобiв при проведеннi експертизи реєстрацiйних матерiалiв

Зареєстровано в Мiнiстерствi юстицiї України 17 серпня 2007 р. за N 949/14216

     З метою створення прозорої системи направлення на додатковi випробування лiкарських засобiв при державнiй реєстрацiї, перереєстрацiї, внесеннi змiн до матерiалiв реєстрацiйного досьє, на виконання абзацу 1 пункту 4 Порядку державної реєстрацiї (перереєстрацiї) лiкарських засобiв, затвердженого постановою Кабiнету Мiнiстрiв України вiд 26 травня 2005 року N 376 (зi змiнами), та пункту 3.11 Порядку проведення експертизи матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення, затвердженого наказом МОЗ України вiд 26 серпня 2005 року N 426, зареєстрованого в Мiнiстерствi юстицiї України 19 вересня 2005 року за N 1069/11349 (зi змiнами), наказую:

     1. Затвердити Порядок проведення додаткових випробувань лiкарських засобiв при проведеннi експертизи реєстрацiйних матерiалiв (додається).

     2. Встановити, що додатковi випробування по доклiнiчних та клiнiчних дослiдженнях проводяться у порядку, визначеному чинним законодавством щодо доклiнiчних, клiнiчних випробувань лiкарських засобiв та вимог щодо реєстрацiйних матерiалiв, якi подаються для реєстрацiї (перереєстрацiї) лiкарських засобiв.

     3. Директору ДП "Державний фармакологiчний центр" Мiнiстерства охорони здоров'я України Чумаку В. Т. забезпечити:

     - дотримання вимог цього Порядку при визначеннi необхiдностi направлення лiкарських засобiв на додатковi випробування, що подаються на державну реєстрацiю, перереєстрацiю та при внесеннi змiн до реєстрацiйних матерiалiв;

     - подання цього наказу на державну реєстрацiю до Мiнiстерства юстицiї України.

     4. Контроль за виконанням цього наказу покласти на першого заступника Мiнiстра О. М. Орду.

Мiнiстр	Ю. Гайдаєв
ПОГОДЖЕНО:
В. о. Голови Державного комiтету України з питань регуляторної полiтики та пiдприємництва	К. О. Ващенко

 

	ЗАТВЕРДЖЕНО наказом Мiнiстерства охорони здоров'я України вiд 17 квiтня 2007 р. N 190
	Зареєстровано в Мiнiстерствi юстицiї України 17 серпня 2007 р. за N 949/14216

ПОРЯДОК
проведення додаткових випробувань лiкарських засобiв при проведеннi експертизи реєстрацiйних матерiалiв

1. Загальнi положення

     1.1. Цей Порядок спрямований на органiзацiю виконання абзацу 1 пункту 4 Порядку державної реєстрацiї (перереєстрацiї) лiкарських засобiв, затвердженого постановою Кабiнету Мiнiстрiв України вiд 26.05.2005 N 376 (зi змiнами), та пункту 3.11 Порядку проведення експертизи матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення (далi - Порядок експертизи матерiалiв), затвердженого наказом МОЗ України вiд 26.08.2005 N 426, зареєстрованого в Мiнiстерствi юстицiї України 19.09.2005 за N 1069/11349 (зi змiнами), та розроблений з метою складання вмотивованих висновкiв щодо ефективностi, безпечностi та якостi лiкарських засобiв при проведеннi експертизи реєстрацiйних матерiалiв, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення.

     1.2. Проведення експертизи матерiалiв щодо додаткових випробувань лiкарських засобiв покладено на Державне пiдприємство "Державний фармакологiчний центр" МОЗ України (далi - Центр).

2. Визначення термiнiв

     Бiовейвер - це процедура, за якої проводиться державна реєстрацiя генеричного лiкарського засобу на основi бiофармацевтичної системи класифiкацiї та результатiв порiвняльних дослiджень in vitro з використанням тесту "Розчинення".

     Бiофармацевтична система класифiкацiї (БСК) - це наукова система класифiкацiї дiючих речовин на основi їх розчинностi у водних розчинах та ступеня проникнення.

     Взаємозамiнний лiкарський засiб - це лiкарський засiб, який терапевтично еквiвалентний до референтного препарату, i може замiнювати референтний препарат у клiнiчнiй практицi.

     Вимоги щодо еквiвалентностi - вимоги дослiджень in vivo та/або in vitro для державної реєстрацiї генеричного лiкарського засобу i видачi реєстрацiйного посвiдчення.

     Генеричний лiкарський засiб (генерик, багатоджерельний, по сутi аналогiчний препарат) - фармацевтично еквiвалентний або фармацевтично альтернативний лiкарський засiб, який може бути терапевтично еквiвалентним або не еквiвалентним. Генеричнi лiкарськi засоби, якi є терапевтично еквiвалентними, є взаємозамiнними.

     Iнновацiйний лiкарський засiб - лiкарський засiб, що був вперше зареєстрований на основi повної документацiї щодо його якостi, безпечностi та ефективностi (повного реєстрацiйного досьє) i з яким порiвнюється за суттю аналогiчний лiкарський препарат для проходження скороченої процедури реєстрацiї.

     Дослiдження еквiвалентностi - дослiдження, яке визначає еквiвалентнiсть мiж генеричним та референтним препаратами при використаннi дослiджень in vivo та/або in vitro.

     Дослiдження еквiвалентностi in vitro - це комплекснi дослiдження, якi базуються на класифiкацiї дiючої речовини згiдно з БСК та розчиненнi препарату, а також включають порiвняння профiлiв розчинення генеричного та референтного препаратiв у трьох середовищах зi значеннями pH 1,2, pH 4,5 i pH 6,8.

3. Критерiї щодо проведення додаткових випробувань лiкарських засобiв

     3.1. Додатковi випробування щодо фармацевтичної розробки при проведеннi експертизи реєстрацiйних матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення проводяться у випадках, коли за результатами експертизи реєстрацiйних матерiалiв було встановлено, що:

     - вiдсутнi або недостатнi данi, що мають бути представленi у вiдповiдностi до вимог, передбачених частиною II додатка 4 до Порядку експертизи матерiалiв "Хiмiчнi, фармацевтичнi та бiологiчнi випробування лiкарських препаратiв", для пiдтвердження того, що розроблена лiкарська форма та запропонований склад задовольняють мету, вказану в заявi на проведення експертизи матерiалiв щодо державної реєстрацiї лiкарського засобу;

     - вiдсутнi або недостатнi данi, що мають бути представленi вiдповiдно до вимог, передбачених частиною II додатка 4 до Порядку експертизи матерiалiв "Хiмiчнi, фармацевтичнi та бiологiчнi випробування лiкарських препаратiв", щодо фiзико-хiмiчних характеристик дiючої речовини, якi впливають на бiодоступнiсть;

     - вiдсутнi або недостатнi данi щодо дослiджень для пiдтвердження еквiвалентностi генеричного лiкарського засобу до референтного препарату на етапi фармацевтичної розробки, передбаченi Вимогами до проведення дослiджень з метою пiдтвердження еквiвалентностi генеричних лiкарських засобiв, викладеними у додатку цього Порядку.

     3.2. Додатковi випробування щодо пiдтвердження якостi лiкарських засобiв при проведеннi експертизи реєстрацiйних матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення, проводяться у випадку, коли за результатами експертизи реєстрацiйних матерiалiв було встановлено, що:

     - в матерiалах реєстрацiйного досьє вiдсутнi або недостатньо даних, якi мають бути представленi у вiдповiдностi до вимог частини II додатка 4 до Порядку експертизи матерiалiв "Хiмiчнi, фармацевтичнi та бiологiчнi випробування лiкарських препаратiв", для складання вмотивованих висновкiв щодо якостi препарату;

     - за результатами iнспекцiйної перевiрки, проведеної вiдповiдно до Порядку проведення клiнiчних випробувань лiкарських засобiв та експертизи матерiалiв клiнiчних випробувань, затвердженого наказом МОЗ України вiд 13.02.2006 N 66, зареєстрованого в Мiнiстерствi юстицiї України 10.03.2006 за N 252/12126, встановлено, що не були дотриманi умови зберiгання дослiджуваного лiкарського засобу при проведеннi клiнiчних випробувань або невiдповiднiсть номерiв серiй зразкiв дослiджуваного лiкарського засобу при проведеннi клiнiчних випробувань.

     3.3. Додатковi випробування щодо пiдтвердження вiдтворюваностi методiв контролю при проведеннi експертизи реєстрацiйних матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення, проводяться у випадках, коли:

     - за результатами експертизи реєстрацiйних матерiалiв було встановлено, що методика випробування вiдсутня або не вiдповiдає методикам, наведеним у Державнiй фармакопеї України, затвердженiй наказом МОЗ України вiд 12.03.2001 N 95 (далi - ДФУ), Європейськiй Фармакопеї або iнших нацiональних фармакопеях провiдних країн;

     - за результатами експертизи реєстрацiйних матерiалiв було встановлено, що данi з валiдацiї аналiтичних методик, якi пiдтверджують придатнiсть методики для розв'язання поставлених завдань, представленi не у вiдповiдностi до вимог ДФУ (стаття "Валiдацiя аналiтичних методик i випробувань");

     - заявником уведений додатковий показник якостi до специфiкацiї готового лiкарського засобу та методика його випробування, якщо випробування здiйснюється саме за цим показникам;

     - заявником уведена альтернативна методика або проведена замiна вже схваленої методики випробування;

     - заявником уведена змiна до вже схваленої методики випробування.

     3.4. Додатковi випробування щодо доклiнiчних дослiджень при проведеннi експертизи реєстрацiйних матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення, проводяться у випадку, коли за результатами експертизи реєстрацiйних матерiалiв було встановлено, що:

     - необґрунтовано вiдсутнi данi, представленi у вiдповiдностi до вимог, передбачених частиною III додатка 4 Порядку експертизи матерiалiв "Фармакологiчна та токсикологiчна документацiя", щодо фармакологiчних, фармакокiнетичних та токсикологiчних дослiджень;

     - недостатньо даних, представлених у вiдповiдностi до вимог, передбачених частиною III додатка 4 Порядку експертизи матерiалiв "Фармакологiчна та токсикологiчна документацiя", стосовно фармакологiчних, фармакокiнетичних та токсикологiчних дослiджень лiкарського засобу.

     3.5. Додатковi випробування щодо ефективностi та/або безпечностi лiкарського засобу при проведеннi експертизи реєстрацiйних матерiалiв на лiкарськi засоби, якi подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення, проводяться у випадку, коли за результатами експертизи звiтiв проведеного клiнiчного дослiдження, наданих заявником, встановлено, що:

     - клiнiчнi данi, надання яких передбачено частиною IV додатка 4 до Порядку експертизи матерiалiв "Клiнiчна документацiя", представленi не в повному обсязi або/та недостатньо обґрунтовують окремi показання для застосування або протипоказання, схеми призначення;

     - наявнi негативнi данi стосовно ефективностi або безпечностi лiкарського засобу, представленi у вiдповiдностi до вимог, передбачених частиною IV додатка 4 до Порядку експертизи матерiалiв "Клiнiчна документацiя", i цi данi потребують додаткових дослiджень;

     - проведенi клiнiчнi випробування неадекватнi для пiдтвердження ефективностi та безпечностi лiкарського засобу;

     - данi спричиняють сумнiв щодо достовiрностi результатiв проведених клiнiчних дослiджень.

     3.6. Додатковi випробування для комбiнованих лiкарських засобiв, що мiстять у своєму складi вiдомi дiючi речовини, якi ранiше не застосовувались у даному сполученнi з терапевтичною метою, проводяться у випадку, коли не у повному обсязi представленi токсикологiчнi, фармакологiчнi або клiнiчнi дослiдження, якi повиннi надаватись у вiдповiдностi до вимог, передбачених частиною III додатка 4 до Порядку експертизи матерiалiв "Фармакологiчна та токсикологiчна документацiя".

     Це не стосується випадкiв, коли комбiнованi лiкарськi засоби мiстять вiдомi дiючi речовини, якi ранiше використовувались у медичнiй практицi як окремi препарати у тiй же лiкарськiй формi, дозах та вiдповiдному спiввiдношеннi для досягнення тiєї ж терапевтичної мети. При цьому заявник повинен надати результати дослiджень, що засвiдчать як на стадiї виробництва, так i протягом термiну зберiгання комбiнованого лiкарського засобу вiдсутнiсть мiж iнгредiєнтами будь-якої взаємодiї, яка може вплинути на ефективнiсть та безпечнiсть препарату.

     3.7. Додатковi випробування щодо бiодоступностi та бiоеквiвалентностi генеричних лiкарських засобiв при проведеннi експертизи реєстрацiйних матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення, проводяться у випадку, коли:

     - данi представленi не в повному обсязi для пiдтвердження бiоеквiвалентностi препарату згiдно з Вимогами до проведення дослiджень з метою пiдтвердження еквiвалентностi генеричних лiкарських засобiв, викладеними у додатку цього Порядку;

     - данi неадекватнi для пiдтвердження бiоеквiвалентностi генеричного лiкарського засобу згiдно з Вимогами до проведення дослiджень з метою пiдтвердження еквiвалентностi генеричних лiкарських засобiв, викладеними у додатку цього Порядку;

     - iснує ризик того, що можливi вiдмiнностi в бiодоступностi можуть призвести до терапевтичної нееквiвалентностi.

4. Проведення додаткових випробувань лiкарських засобiв

     4.1. Додатковi випробування щодо фармацевтичної розробки, пiдтвердження якостi та вiдтворюваностi методiв контролю при проведеннi експертизи реєстрацiйних матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення, проводяться у Лабораторiї фармацевтичного аналiзу Центру, а у разi неможливостi проведення певних дослiджень - в уповноважених лабораторiях вiдповiдно до галузi акредитацiї на пiдставi договору, укладеного з Центром, та за його направленням.

     4.2. Додатковi випробування щодо доклiнiчних дослiджень лiкарських засобiв при проведенi експертизи реєстрацiйних матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення, проводяться в установах, визначених МОЗ України в установленому порядку як такi, що можуть проводити доклiнiчнi випробування лiкарського засобу.

     4.3. Додатковi випробування щодо ефективностi та/або безпечностi лiкарських засобiв при проведеннi експертизи реєстрацiйних матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення, проводяться у спецiалiзованих лiкувально-профiлактичних закладах, визначених МОЗ України в установленому порядку як такi, що можуть проводити клiнiчнi випробування лiкарського засобу.

     4.4. Додатковi випробування щодо бiодоступностi та бiоеквiвалентностi генеричних лiкарських засобiв при проведеннi експертизи реєстрацiйних матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення, проводяться в спецiалiзованих лiкувально-профiлактичних закладах, визначених МОЗ України в установленому порядку як такi, що можуть проводити клiнiчнi випробування, та лабораторiях фармакокiнетики Центру, а у разi неможливостi проведення певних дослiджень - в iнших уповноважених лабораторiях за направленням Центру.

     4.5. Додатковi випробування здiйснюються на договiрних засадах мiж заявником та установою (лабораторiєю, лiкувально-профiлактичним закладом тощо), що виконує вiдповiднi додатковi випробування.

     4.6. Додатковi випробування щодо фармацевтичної розробки лiкарського засобу проводяться вiдповiдно до вимог, зазначених у частинi II додатка 4 Порядку експертизи матерiалiв "Хiмiчнi, фармацевтичнi та бiологiчнi випробування лiкарських препаратiв".

     4.7. Додатковi випробування щодо пiдтвердження якостi лiкарського засобу та вiдтворюваностi методiв контролю проводяться вiдповiдно до специфiкацiї та методiв контролю, наданих у реєстрацiйних матерiалах. У разi неможливостi застосування методики, наданої у реєстрацiйних матерiалах, може бути задiяна методика, придатнiсть якої для розв'язання поставлених завдань доведена експериментальними даними з валiдацiї. Якщо буде доведена неможливiсть проведення контролю за окремими показниками якостi з таких причин, як вiдсутнiсть матерiально-технiчної бази уповноваженої лабораторiї (вiдсутнiсть обладнання, приладiв, стандартних зразкiв тощо), лiкарський засiб є препаратом обмеженого застосування (препарати - сироти) або має велику собiвартiсть - то данi щодо показника якостi можуть прийматися вiдповiдно до сертифiката якостi виробника.

     4.8. Додатковi випробування щодо доклiнiчних дослiджень проводяться вiдповiдно до вимог наказу МОЗ України вiд 01.11.2001 N 441 "Про затвердження Порядку проведення доклiнiчного вивчення лiкарських засобiв, Порядку визначення установ, якi проводять доклiнiчне вивчення лiкарських засобiв", зареєстрованого в Мiнiстерствi юстицiї України 20.11.2001 за N 972/6163.

     4.9. Додатковi випробування щодо ефективностi та/або безпечностi лiкарських засобiв, та/або пiдтвердження даних щодо бiодоступностi та бiоеквiвалентностi генеричних лiкарських засобiв проводяться вiдповiдно до Порядку проведення клiнiчних випробувань лiкарських засобiв та експертизи матерiалiв клiнiчних випробувань, затвердженого наказом МОЗ України  вiд 13.02.2006 N 66, зареєстрованого в Мiнiстерствi юстицiї України 10.03.2006 за N 252/12126, у порядку, передбаченому для поточних випробувань.

     4.10. Звiти щодо проведених додаткових випробувань заявник надає до Центру для проведення додаткової експертизи.

Директор ДП "Державний фармакологiчний центр" МОЗ України

В. Т. Чумак

 

Додаток до Порядку проведення додаткових випробувань лiкарських засобiв при проведеннi експертизи реєстрацiйних матерiалiв

Вимоги
до проведення дослiджень з метою пiдтвердження еквiвалентностi генеричних лiкарських засобiв

     Вимоги до проведення дослiджень для пiдтвердження еквiвалентностi генеричних лiкарських засобiв розробленi вiдповiдно до додатка 7 рекомендацiй ВООЗ, викладених у Технiчному звiтi ВООЗ, серiя 937 (WHO Technical Report Series 937, Annex 7 Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchagebility).

     Генеричнi лiкарськi засоби, якi заявленi як терапевтично еквiвалентнi i є взаємозамiнними, мають вiдповiдати таким же стандартам якостi, що й референтний препарат. При доведеннi еквiвалентностi генеричного препарату мають бути проведенi порiвняльнi дослiдження вiдповiдно до вимог прийнятих в Українi, як фармакокiнетичнi, фармакодинамiчнi або клiнiчнi дослiдження. У випадках, наведених у цьому додатку, для пiдтвердження еквiвалентностi генеричного лiкарського засобу може бути достатнiм порiвняння профiлю розчинення in vitro генеричного препарату з профiлем розчинення референтного препарату. У данному додатку представленi групи лiкарських засобiв, якi не потребують проведення дослiдження еквiвалентностi, i їхня взаємозамiннiсть належно гарантується шляхом дотримання вимог до виробництва та стандартiв якостi, встановлених чинним законодавством.

     Для доведення еквiвалентностi генеричних лiкарських засобiв можуть бути використанi альтернативнi методи i пiдходи у разi, якщо заявник надасть належне наукове обґрунтування.

     У разi вiдсутностi переконливих даних щодо терапевтичної еквiвалентностi та/або бiоеквiвалентностi Центр проводить додатковi випробування, керуючись вимогами цього наказу.

1. Доведення еквiвалентностi для реєстрацiї

     Генеричнi препарати вважаються взаємозамiнними до референтного препарату, якщо доведено безпосередньо або опосередковано, що вони є терапевтично еквiвалентними до референтного препарату.

     Для оцiнки еквiвалентностi застосовуються такi методи:

     1) порiвняльнi фармакокiнетичнi дослiдження вiдповiдно до вимог прийнятих в Українi, пiд час яких вимiрюється концентрацiя дiючої речовини та/або її метаболiту (-iв) у доступнiй бiологiчнiй рiдинi, а саме: кровi, плазмi, сироватцi або сечi для отримання фармакокiнетичних показникiв типу AUC i C_макс, якi вiдображають системну дiю;

     2) порiвняльнi фармакодинамiчнi дослiдження за участю людини;

     3) порiвняльнi клiнiчнi дослiдження;

     4) порiвняльнi дослiдження in vitro.

     Придатнiсть кожного з цих чотирьох методiв для доведення еквiвалентностi визначається на пiдставi комплексної експертизи факторiв, якi включають характеристики дiючої речовини та форми лiкарського засобу.

     При виборi методiв доведення еквiвалентностi застосовують такi пiдходи:

     - якщо можливо отримати вимiрюванi концентрацiї дiючої речовини в наявнiй бiологiчнiй рiдинi, такiй як плазма, проводяться порiвняльнi фармакокiнетичнi дослiдження in vivo на людях, за можливостi та бажанням заявника; для лiкарських засобiв для орального застосування з негайним вивiльненням може застосовуватися тестування in vitro за процедурою бiовейвер вiдповiдно до БСК;

     - якщо неможливо отримати вимiрюванi концентрацiї дiючої речовини у вiдповiднiй бiологiчнiй рiдинi, проводяться порiвняльнi фармакодинамичнi дослiдження на людях;

     - якщо неможливо визначити фармакокiнетичний профiль, знайти прийнятнi фармакодинамiчнi кiнцевi точки, за бажанням заявника можуть застосовуватися порiвняльнi клiнiчнi дослiдження.

     Критерiї, згiдно з якими визначається необхiднiсть проведення дослiджень еквiвалентностi, наведенi в роздiлах 2 та 3.

2. Вiдсутнiсть необхiдностi проведення дослiдження еквiвалентностi

     Генеричнi лiкарськi засоби, наведенi у цьому роздiлi, вважаються еквiвалентними при виконаннi зазначених умов i не потребують додаткових дослiджень за умов дотримання вимог до виробництва та стандартiв якостi, встановлених чинним законодавством України та мiжнародними нормами:

     а) лiкарськi засоби, якi застосовуються парентерально (наприклад, внутрiшньовенно, пiдшкiрно або внутрiшньом'язово) у виглядi водних розчинiв, котрi мiстять таку саму дiючу речовину i в тiй самiй молярнiй концентрацiї, що i референтний препарат, i з такими ж самими або подiбними допомiжними речовинами в порiвнюваних з референтним препаратом концентрацiях. Деякi допомiжнi речовини (наприклад, буфернi розчини, консерванти та антиоксиданти) можуть вiдрiзнятися за умови доведення, що у даних концентрацiях вони не впливають на безпечнiсть та/або ефективнiсть лiкарського засобу;

     б) лiкарськi засоби, якi є фармацевтично еквiвалентними i є розчинами для орального застосування (наприклад, сиропи, елiксири i настойки), котрi мiстять дiючу речовину в тiй же молярнiй концентрацiї, що i референтний препарат, i мiстять, в основному, такi ж допомiжнi речовини в порiвнюваних концентрацiях. При експертизi звертається увага на концентрацiї та властивостi допомiжних речовин, про якi вiдомо, що вони впливають на проходження шлунково-кишковим трактом (ШКТ), проникнiсть у ШКТ i таким чином абсорбцiю або стабiльнiсть дiючої речовини в ШКТ;

     в) лiкарськi засоби, якi є фармацевтично еквiвалентними i знаходяться у формi порошкiв для приготування розчинiв, i якщо розчин вiдповiдає вищенаведеним вимогам "а" або "б";

     г) лiкарськi засоби, якi є фармацевтично еквiвалентними i є газами;

     ґ) лiкарськi засоби, якi є фармацевтично еквiвалентними i є вушними або очними лiкарськими засобами, виготовленими у виглядi водних розчинiв, котрi мiстять таку ж саму дiючу речовину (-и) в такiй самiй молярнiй концентрацiї (-ях) i, по сутi, такi ж допомiжнi речовини у порiвнюваних концентрацiях, що й референтний препарат. Деякi допомiжнi речовини (наприклад, консерванти, буфери, речовини, якi коригують густину, або згущувачi) можуть вiдрiзнятися за умови доведення, що при їх використаннi не передбачається вплив на безпечнiсть та/або ефективнiсть лiкарського засобу;

     д) лiкарськi засоби, якi є фармацевтично еквiвалентними i є препаратами мiсцевої дiї, виготовленими у виглядi водних розчинiв, котрi мiстять таку ж дiючу речовину (-и) в такiй самiй молярнiй концентрацiї (-ях) i, по сутi, такi ж самi допомiжнi речовини у порiвнюваних концентрацiях, що i референтний препарат;

     е) лiкарськi засоби, якi є фармацевтично еквiвалентними i є водними розчинами у формi iнгаляцiйно-розпилюючих небулайзером препаратiв, або назальнi спреї, якi застосовуються за допомогою практично однакових пристроїв i котрi мiстять таку ж саму дiючу речовину (-и) в такiй самiй молярнiй концентрацiї (-ях) i, по сутi, такi ж допомiжнi речовини у порiвнюваних концентрацiях, що i референтний препарат. Лiкарський засiб може мiстити iншi допомiжнi речовини за умови доведення, що при їх використаннi не передбачається вплив на безпечнiсть та/або ефективнiсть лiкарського засобу.

     Для випадкiв "б", "в", "ґ", "д" та "е" заявник повинен довести, що допомiжнi речовини у фармацевтично еквiвалентному препаратi є, по сутi, такi самi i в порiвнюваних концентрацiях, як i в референтному препаратi або, за можливостi (наприклад, у випадках "ґ" i "е"), якщо при їх використаннi не передбачається вплив на безпечнiсть та/або ефективнiсть препарату. У випадку, коли заявник не може надати таку iнформацiю i не має доступу до вiдповiдних даних, вiн повинен провести вiдповiднi дослiдження для доказу вiдсутностi впливу рiзних допомiжних речовин або допомiжних пристроїв на безпечнiсть та/або ефективнiсть лiкарського засобу.

3. Необхiднiсть пiдтвердження еквiвалентностi in vivo та in vitro

     Для генеричних лiкарських засобiв необхiдно надавати документацiю, яка доводить їх еквiвалентнiсть до референтного препарату, за винятком випадкiв, наведених у роздiлi 2.

     3.1. Дослiдження in vitro

     Для пiдтвердження еквiвалентностi лiкарських засобiв у твердих дозованих формах системної дiї для орального застосування можуть бути проведенi дослiдження in vitro. Прийняття рiшення щодо реєстрацiї генеричного лiкарського засобу без проведення дослiджень бiоеквiвалентностi in vivo на пiдставi дослiджень in vitro вiдповiдно до свiтової практики має назву проходження за процедурою "бiовейвер".

     Процедура бiовейвер базується на БСК, яка дозволяє роздiлити всi дiючi речовини на чотири класи вiдповiдно до їх розчинностi у водних розчинах i ступеня проникнення. Коли вищезазначенi показники комбiнують з розчиненням лiкарського засобу, то система враховує три головнi фактори: розчинення препарату, бiофармацевтичну розчиннiсть i ступiнь проникнення дiючої речовини.

     Всi дiючi речовини подiляються на чотири класи згiдно з класифiкацiєю БСК:

     - клас 1: речовини з високою розчиннiстю i високим ступенем проникнення;

     - клас 2: речовини з низькою розчиннiстю i високим ступенем проникнення;

     - клас 3: речовини з високою розчиннiстю i низьким ступенем проникнення;

     - клас 4: речовини з низькою розчиннiстю i низьким ступенем проникнення.

     На основi даних щодо розчинностi та ступеня проникнення дiючої речовини, а також характеристик розчинення лiкарського засобу пiдхiд БСК надає можливiсть вiдмовитись вiд проведення дослiдження бiоеквiвалентностi in vivo для швидкорозчинних лiкарських засобiв. Лiкарськi засоби для орального застосування, для доведення еквiвалентностi яких не можна обмежуватись лише даними дослiджень in vitro, наведенi в роздiлi 3.2.

     Речовини з високою бiофармацевтичною розчиннiстю - це речовини, найвища одноразова доза (рекомендована ВООЗ) яких розчиняється у 250 мл або у меншому об'ємi кожного з трьох буферних розчинiв зi значеннями pH 1,2 - 6,8. Всi iншi речовини вважаються такими, що мають низьку розчиннiсть.

     Залежнiсть профiлю розчинностi дiючих речовин вiд значення pH слiд визначати при температурi (37 ± 1)° C у водних розчинах, проводячи не менше нiж по три визначення при кожному значеннi pH.

     Речовини з високим ступенем проникнення - це речовини, якi мають ступiнь абсорбцiї бiльше 85 % при вивченнi шляхом визначення масобалансу або порiвняннi з внутрiшньовенною дозою референтного препарату. Всi iншi речовини вважають такими, що мають низький ступiнь проникнення.

     Прийнятним при визначеннi ступеня проникнення дiючих речовин могло б стати дослiдження кишкової перфузiї у людей in vivo. При застосуваннi даного методу необхiдно показати придатнiсть методологiї, включаючи визначення ступеня проникнення вiдносно референтної дiючої речовини, вiдмiтити, якi фракцiї дози абсорбувались на рiвнi не менше 85 %, а також результати негативного контролю.

     Крiм того, ступiнь проникнення дiючої речовини можна визначати за такими альтернативними методиками:

     - in vivo або in situ кишкова перфузiя з використанням моделей тварин;

     - in vitro проникнення через моношар культури епiтелiальних клiтин (наприклад, Сасо-2) при використаннi стандартного зразка речовини з вiдомим ступенем проникнення.

     Запровадження випробувань in vitro як альтернативи дослiдження бiоеквiвалентностi in vivo для генеричних лiкарських засобiв у твердих дозованих формах з негайним вивiльненням слiд використовувати тiльки для тих препаратiв, якi мають дуже швидке або швидке розчинення i дiючi речовини яких належать до класiв 1, 2, 3 згiдно з БСК. При доведеннi еквiвалентностi генеричного лiкарського засобу до референтного препарату данi випробувань in vitro за тестом Розчинення мають показати подiбнiсть профiлiв розчинення цих препаратiв.

     Лiкарський засiб вважають дуже швидкорозчинним, якщо не менше 85 % вiд вказаної у маркуваннi кiлькостi дiючої речовини переходить у розчин за 15 хвилин при використаннi приладу з лопаттю (50 (75) об/хв) або з кошиком (100 об/хв) у кожному з дослiджуваних середовищ об'ємом 900 мл або менше:

     - pH 1,2 розчин кислоти хлористоводневої;

     - pH 4,5 ацетатний буферний розчин;

     - pH 6,8 фосфатний буферний розчин.

     Лiкарський засiб вважають швидкорозчинним, якщо не менше 85 % вiд вказаної у маркуваннi кiлькостi дiючої речовини переходить у розчин за 30 хвилин при використаннi приладу з лопаттю (50 (75) об/хв) або з кошиком (100 об/хв) у кожному з дослiджуваних середовищ об'ємом 900 мл або менше:

     - pH 1,2 розчин кислоти хлористоводневої;

     - pH 4,5 ацетатний буферний розчин;

     - pH 6,8 фосфатний буферний розчин.

     При прийняттi рiшення щодо рекомендацiї до реєстрацiї генеричного лiкарського засобу за процедурою бiовейвер необхiдно розглянути:

     а) розчиннiсть та ступiнь проникнення дiючої речовини;

     б) профiлi розчинення генеричного та референтного препаратiв у середовищах розчинення зi значеннями pH 1,2, 4,5 та 6,8;

     в) iнформацiю щодо допомiжних речовин, якi входять до складу лiкарського засобу;

     г) можливi ризики прийняття помилкового рiшення щодо бiовейвера з урахуванням випадкiв, коли для доведення бiоеквiвалентностi необхiднi дослiдження in vivo.

     У всiх випадках необхiдно довести, що допомiжнi речовини, якi входять до складу генеричного лiкарського засобу, добре вивченi для препаратiв, якi мiстять дану дiючу речовину, i що допомiжнi речовини не призведуть до вiдмiнностей мiж генеричним i референтним препаратами з точки зору абсорбцiї (тобто не вплинуть на шлунково-кишкову моторику або взаємодiю з процесами переносу), або не призведуть до взаємодiй, якi змiнюють фармакокiнетику дiючої речовини.

     Необхiдно обґрунтувати те, що кожна допомiжна речовина, яка входить до складу генеричного препарату, добре вивчена i не впливає на моторику ШКТ або iншi процеси, якi обумовлюють абсорбцiю, шляхом надання такої iнформацiї:

     - допомiжнi речовини, що входять до складу референтного препарату або низки iнших препаратiв з такою ж дiючою речовиною, такi самi, як i допомiжнi речовини в генеричному, i цi препарати зареєстрованi в провiдних країнах свiту;

     - кожна допомiжна речовина знаходиться в генеричному препаратi в такiй самiй кiлькостi, як i в референтному, або в такiй кiлькостi, яка зазвичай застосовується для даного виду дозованої форми.

     Чим подiбнишим є склад генеричного препарату до складу референтного вiдносно допомiжних речовин, тим нижчим буде ризик неправильного рiшення щодо еквiвалентностi при застосуваннi процедури бiовейвер, яка базується на БСК.

     Рекомендацiя до державної реєстрацiї генеричного препарату з використанням порiвняльних дослiджень розчинення in vitro повинна базуватися на отриманнi профiлiв розчинення. Коли порiвнюють генеричний та референтний препарати, профiлi розчинення можна вивчати, застосовуючи як один iз пiдходiв модельно-незалежний метод з обчисленням фактора подiбностi (f₂).

     Данi для профiлiв розчинення двох препаратiв (генеричного i референтного або препаратiв з двома дозуваннями вiд одного виробника) слiд отримувати в однакових умовах тестування при застосуваннi приладу, який вiдповiдає вимогам Європейської Фармакопеї або ДФУ, i використовуючи або метод з лопаттю (50 (75) обертiв на хвилину), або з кошиком (100 обертiв на хвилину) при значеннi pH середовища 1,2, 4,5 i 6,8 (буфернi розчини можуть бути або фармакопейними або iншими з таким самим значенням pH i буферної ємностi, при достатньому аргументуваннi) та температурi (37 ± 0,5)° C.

     Зразки необхiдно вiдбирати через певнi iнтервали часу, щоб можна було визначити профiль розчинення лiкарського препарату повнiстю, наприклад, через 10, 15, 20, 30, 45 i 60 хв. Необхiдно вивчати не менше нiж 12 окремих значень у кожнiй часовiй точцi контролю для кожного з препаратiв (генеричного i референтного).

     Для розрахування фактора подiбностi (f₂) слiд використати данi, якi мають стандартне вiдхилення середнього значення менше 20 % у першiй часовiй точцi контролю i менше 10 % у наступних точках за умови, що пiсля переходу у розчин 85 % референтного препарату потрiбно враховувати тiльки одну точку. Для розрахування f₂ необхiдно використовувати результати вимiрiв не менше нiж у трьох точках контролю (не враховуючи нульової). Значення фактора подiбностi (f₂) 50 i бiльше (50 - 100) свiдчить про подiбнiсть або еквiвалентнiсть двох кривих, тобто - про еквiвалентнiсть in vitro двох препаратiв. Фактор подiбностi (f₂) розраховується за формулою:

f₂ = 50 · log [ 1 + (1/n)е_{t = 1}ⁿ (R_(t) -T_(t))² ]^-0,5 · 100 ,

     де:

     n - кiлькiсть точок контролю;

     R_(t) - середнє значення кiлькостi дiючої речовини референтного препарату, що перейшла в розчин при кожнiй зазначенiй точцi вiдбору, %;

     T_(t) - середнє значення кiлькостi дiючої речовини дослiджуваного (генеричного) препарату, що перейшла в розчин при кожнiй зазначенiй точцi вiдбору, %.

     Якщо референтний i генеричний препарати дуже швидко розчиннi, тобто не менше 85 % дiючої речовини розчиняється протягом 15 хвилин або менше у всiх трьох середовищах, профiлi розчинення порiвнювати не потрiбно.

     Можна використовувати й iншi придатнi статистичнi методи для порiвняння профiлiв розчинення за умови, що для визначення придатностi застосовуються однi i тi ж критерiї (рiзниця мiж профiлями повинна становити не бiльше 10 %).

     Рiшення щодо рекомендацiї до державної реєстрацiї генеричного лiкарського засобу у твердiй дозованiй формi для орального застосування за процедурою бiовейвер на пiдставi дослiджень in vitro можуть бути прийнятi у таких випадках:

     1. Генеричний препарат, до складу якого входить дiюча речовина, що має високу розчиннiсть i високий ступiнь проникнення (клас 1 БСК), може бути рекомендований до реєстрацiї за результатами дослiджень in vitro за умови, що:

     - препарат належить до швидко розчинних i профiль його розчинення подiбний до профiлю розчинення референтного препарату у буферних розчинах зi значеннями pH 1,2, 4,5 i 6,8 при використаннi методу з лопаттю (50 (75) об/хв) або з кошиком (100 об/хв), тобто має f₂ і 50 (або вiдповiдає еквiвалентним статистичним критерiям);

     - препарат належить до дуже швидко розчинних, як i референтний препарат.

     Цi препарати вважаються еквiвалентними i їх профiлi розчинення порiвнювати не потрiбно.

     2. Генеричний препарат, до складу якого входить дiюча речовина, що має високу розчиннiсть i низький ступiнь проникнення (клас 3 БСК), може бути рекомендованим до реєстрацiї за процедурою бiовейвер за умови, що вiн має такий самий або подiбний кiлькiсний i якiсний склад, що i референтний препарат, вiдповiдає вимогам щодо подiбностi профiлiв розчинення, i спiввiдношення ризик-переваги додатково пiдтвердженi з точки зору ступеня, мiсця i механiзму абсорбцiї.

     Загалом, ризики, пов'язанi з невiдповiдним рiшенням щодо еквiвалентностi препаратiв, необхiдно оцiнювати критичнiше, коли ступiнь абсорбцiї низький (особливо, якщо f_абс < 50 %), коли мiсця абсорбцiї обмеженi близько розташованими дiлянками в ШКТ та/або коли механiзм абсорбцiї належать до примусових/конкурентних. У будь-якому з вказаних випадкiв необхiдно ретельно вивчити всi допомiжнi речовини генеричного препарату з точки зору якiсного i кiлькiсного складу - чим бiльше вiдхилення вiд складу референтного препарату, тим бiльший ризик неправильного рiшення по процедурi бiовейвер.

     Якщо виявиться, що ризик неправильного рiшення по процедурi бiовейвер i пов'язанi з ним ризики для здоров'я населення i окремих пацiєнтiв прийнятнi, генеричний препарат допускається до реєстрацiї за процедурою бiовейвер за умови, що генеричний лiкарський засiб i референтний препарат належать до дуже швидкорозчинних, тобто коли не менше 85 % вiд вказаної у маркуваннi кiлькостi дiючої речовини переходить у розчин за 15 хвилин.

     3. Генеричний лiкарський засiб, до складу якого входить дiюча речовина, що має високу розчиннiсть при значеннi pH 6,8, але не при pH 1,2 або pH 4,5, з високим ступенем проникнення (деякi сполуки iз слабокислими властивостями, що належать до класу 2 БСК), може бути рекомендований до реєстрацiї за процедурою бiовейвер за умови, що вiн має такий самий або подiбний кiлькiсний i якiсний склад, що й референтний, i сам генеричний препарат:

     - швидкорозчинний (85 % дiючої речовини переходить у розчин за 30 хвилин i менше) в буферному розчинi зi значенням pH 6,8;

     - має такi ж профiлi розчинення, розрахованi за допомогою фактора подiбностi (f2) або еквiвалентної статистичної оцiнки, як i референтний препарат при трьох значеннях pH 1,2, 4,5 i 6,8.

     Для генеричних лiкарських засобiв, до складу яких входять дiючi речовини класу 2 БСК iз спiввiдношенням доза:розчиннiсть 250 мл або менше при значеннi pH 6,8, необхiдно додатково критично оцiнювати допомiжнi речовини щодо їх якiсного та кiлькiсного складу. Крiм того, у випадку, коли C_макс критичне щодо терапевтичної ефективностi дiючої речовини, то ризик неправильного рiшення по процедурi бiовейвер i пов'язанi з ним ризики для здоров'я населення i окремих пацiєнтiв недопустимi.

     3.2. Дослiдження in vivo

     Для препаратiв, якi не наведенi у роздiлах 2 i 3.1, у лiкарських формах, що передбачають розчинення в органiзмi при їх вживаннi, доводиться еквiвалентнiсть in vivo шляхом дослiдження фармакокiнетичної бiоеквiвалентностi, порiвняльного дослiдження фармакодинамiки або шляхом порiвняльних клiнiчних випробувань. Доведення еквiвалентностi in vivo потрiбне у випадку, коли iснує ризик того, що можливi вiдмiнностi у бiодоступностi можуть призвести до терапевтичної нееквiвалентностi препарату, наприклад:

     а) оральнi препарати системної дiї з негайним вивiльненням, коли до них застосовуються один або декiлька таких критерiїв:

     - критичне застосування лiкарського засобу;

     - вузьке терапевтичне вiкно (межi ефективностi/безпечностi), крута крива доза-вiдклик;

     - документально пiдтвердженi проблеми щодо бiодоступностi або бiонееквiвалентностi, якi пов'язанi з дiючою речовиною або її лiкарськими формами (якi не мають вiдношення до розчинення);

     - данi стосовно того, що на бiоеквiвалентнiсть може впливати полiморфiзм дiючої речовини, допомiжнi речовини та/або технологiчнi процеси, якi використовуються у виробництвi;

     б) неоральнi та непарентеральнi препарати системної дiї (такi як трансдермальнi пластирi, супозиторiї, нiкотиновi жувальнi гумки, гель тестостерону i трансдермальнi контрацептиви);

     в) препарати з модифiкованим вивiльненням системної дiї (У деяких випадках висновок Центру щодо реєстрацiї може базуватися на iнформацiї з кореляцiї in vivo-in vitro i даних in vitro щодо препаратiв з модифiкованим вивiльненням за умови, що це не є первинна державна реєстрацiя лiкарської форми з модифiкованим вивiльненням);

     г) препарати з фiксованою комбiнацiєю системної дiї, у яких, як мiнiмум, для однiєї дiючої речовини потрiбне проведення дослiдження in vivo.

     г) препарати не у виглядi розчинiв, несистемної дiї (наприклад, для орального, назального, офтальмологiчного, дерматологiчного, ректального або вагiнального застосування) та без системної абсорбцiї. У цих випадках еквiвалентнiсть доводять шляхом проведення, наприклад, порiвняльних клiнiчних або фармакодинамiчних, дерматофармакокiнетичних дослiджень та/або дослiджень in vitro.

     Проведення дослiджень бiоеквiвалентностi in vivo здiйснюється у порядку, визначеному для проведення клiнiчних випробувань.

Директор ДП "Державний фармакологiчний центр" МОЗ України

В. Т. Чумак