МIНIСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
НАКАЗ
| вiд 25 вересня 2008 року | N 543 |
|---|
Про затвердження Змiн до наказу МОЗ вiд 26.08.2005
N 426
| Зареєстровано в Мiнiстерствi юстицiї України 21 жовтня 2008 р. за N 1003/15694 |
Вiдповiдно до постанови
Кабiнету Мiнiстрiв України вiд 26.05.2005 N 376
"Про затвердження Порядку державної
реєстрацiї (перереєстрацiї) лiкарських засобiв i
розмiрiв збору за їх державну реєстрацiю
(перереєстрацiю)" (iз змiнами) та з метою
удосконалення процедури державної реєстрацiї
лiкарських засобiв та забезпечення поетапного
впровадження в Українi свiтових вимог щодо
проведення експертизи матерiалiв на лiкарськi
засоби, що подаються на державну реєстрацiю
наказую:
1. Затвердити Змiни до Порядку проведення експертизи матерiалiв на лiкарських засобiв, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення, затвердженого наказом Мiнiстерства охорони здоров'я України вiд 26.08.2005 N 426, зареєстрованого в Мiнiстерствi юстицiї України 19.09.2005 N 1069/11349 (додається).
2. Директору ДП "Державний фармакологiчний центр" МОЗ України Чумаку В. Т. забезпечити:
2.1. Органiзацiю дотримання вимог Порядку при проведеннi експертизи реєстрацiйних матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю) та при внесеннi змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення;
2.2. Подання цього наказу на державну реєстрацiю до Мiнiстерства юстицiї України в установленому порядку.
3. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Мiнiстра Рибчука В. О.
| В. о. Мiнiстра | В. Г. Бiдний |
| ЗАТВЕРДЖЕНО наказом Мiнiстерства охорони здоров'я України вiд 25 вересня 2008 р. N 543 |
|
| Зареєстровано в Мiнiстерствi юстицiї України 21 жовтня 2008 р. за N 1003/15694 |
Змiни до Порядку проведення експертизи матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення
1. Пункт 1.1 Порядку проведення експертизи матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення, затвердженого наказом Мiнiстерства охорони здоров'я України вiд 26.08.2005 N 426, зареєстрованого в Мiнiстерствi юстицiї України 19.09.2005 за N 1069/11349 (далi - Порядок), викласти в такiй редакцiї:
"1.1. Цей Порядок розроблений вiдповiдно до Закону України "Про лiкарськi засоби" та постанови Кабiнету Мiнiстрiв України вiд 26.05.2005 N 376 "Про затвердження Порядку державної реєстрацiї (перереєстрацiї) лiкарських засобiв i розмiрiв збору за їх державну реєстрацiю (перереєстрацiю)".
2. Пункт 1.2 Порядку доповнити новим абзацом такого змiсту:
"1.2. Порядок не поширюється на радiофармацевтичнi лiкарськi засоби, якi виготовленi вiдповiдно до iнструкцiй виробника пiд час використання особою або установою, уповноваженою вiдповiдно до чинного законодавства застосовувати такий лiкарський засiб у акредитованих закладах охорони здоров'я, що мають вiдповiдний дозвiл МОЗ України, виключно iз лiцензованих джерел радiонуклiдiв, радiонуклiдних наборiв або прекурсорiв радiонуклiдiв".
3. Пункт 2.1 Порядку викласти в такiй редакцiї:
"2.1. Генеричний лiкарський засiб (взаємозамiнний, багатоджерельний, по сутi аналогiчний лiкарський засiб) - лiкарський засiб, який задовольняє критерiї того самого кiлькiсного та якiсного складу дiючих речовин однiєї i тiєї самої лiкарської форми, що й референтний лiкарський засiб, i є взаємозамiнним з референтним лiкарським засобом. Рiзнi солi, простi та складнi ефiри, iзомери, сумiшi iзомерiв, комплекси або похiднi дiючої речовини вважаються однiєю i тiєю самою дiючою речовиною за умови, що вони суттєво не вiдрiзняються з точки зору безпеки та ефективностi. В iнших випадках заявник має надати додаткову iнформацiю щодо безпеки та ефективностi вiдмiнних солей, складних ефiрiв або похiдних зареєстрованої дiючої речовини. Рiзнi лiкарськi форми орального застосування з негайним вивiльненням дiючої речовини вважаються однiєю i тiєю самою лiкарською формою. Заявник не повинен надавати данi щодо дослiдження бiодоступностi у випадках, коли доведе, що генеричний лiкарський засiб вiдповiдає умовам, визначеним МОЗ України".
4. Пункт 2.2 Порядку викласти в такiй редакцiї:
"2.2. Референтний лiкарський засiб - лiкарський засiб, з яким має порiвнюватися взаємозамiнний (генеричний) лiкарський засiб i який є оригiнальним (iнновацiйним) лiкарським засобом з доведеною ефективнiстю, безпекою та якiстю".
5. Пункт 2.15 Порядку викласти в такiй редакцiї:
"2.15. Добре вивчене медичне застосування означає, що медичне застосування дiючої(-их) речовини(-ин), що входить(-ять) до складу лiкарського засобу, добре вивчене, визнанi її (їх) ефективнiсть та задовiльний ступiнь безпеки (що пiдтверджено докладними бiблiографiчними посиланнями на опублiкованi данi щодо пiсляреєстрацiйних, епiдемiологiчних дослiджень тощо) i минуло не менше 10 рокiв вiд моменту першого систематичного i документованого застосування дiючої(-их) речовини(-ин) як лiкарського засобу в Українi".
6. Пункт 2.19 Порядку викласти в такiй редакцiї:
"2.19. Побiчна реакцiя - будь-яка небажана негативна реакцiя, яка виникає при застосуваннi лiкарських засобiв у звичайних дозах, рекомендованих для профiлактики, дiагностики та лiкування захворювань, або з метою модифiкацiї фiзiологiчних функцiй органiзму.
2.19.1. Регулярно оновлюваний звiт з безпеки лiкарського засобу (регулярний звiт) - письмовий звiт, який мiстить регулярно оновлювану вiдповiдно до Порядку здiйснення нагляду за побiчними реакцiями лiкарських засобiв, дозволених до медичного застосування, затвердженого наказом Мiнiстерства охорони здоров'я України вiд 27.12.2006 N 898, зареєстрованого в Мiнiстерствi юстицiї України 29.01.2007 за N 73/13340, iнформацiю з безпеки лiкарського засобу.
2.19.2. Узагальнюючий звiт - письмовий звiт, який узагальнює iнформацiю з безпеки лiкарського засобу, що мiститься в двох або бiльше регулярно оновлюваних звiтах з безпеки лiкарського засобу.
2.19.3. Дослiдження з безпеки застосування лiкарського засобу в пiсляреєстрацiйний перiод (дослiдження з безпеки) - фармако-епiдемiологiчне або клiнiчне дослiдження, що проводиться виробником/власником реєстрацiйного посвiдчення (або його уповноваженим представником) вiдповiдно до Порядку здiйснення нагляду за побiчними реакцiями лiкарських засобiв, дозволених до медичного застосування, затвердженого наказом Мiнiстерства охорони здоров'я України вiд 27.12.2006 N 898, зареєстрованого в Мiнiстерствi юстицiї України 29.01.2007 за N 73/13340".
7. Пункт 2.21 Порядку викласти в такiй редакцiї:
"2.21. Заявник (власник реєстрацiйного посвiдчення) - юридична або фiзична особа, яка вiдповiдає за ефективнiсть, якiсть та безпеку лiкарського засобу в порядку, визначеному чинним законодавством, та має ресурси для здiйснення фармаконагляду в Українi (далi - заявник)".
8. Пункт 2.31 Порядку викласти в такiй редакцiї:
"2.31. Ризик, пов'язаний iз застосуванням лiкарського засобу:
- будь-який ризик, пов'язаний з якiстю, безпекою або ефективнiстю лiкарського засобу стосовно здоров'я окремого пацiєнта чи здоров'я населення у цiлому;
- будь-який ризик небажаного впливу на довкiлля.
Спiввiдношення ризик/користь - оцiнка позитивних терапевтичних впливiв лiкарського засобу щодо ризикiв, пов'язаних з якiстю, безпекою або ефективнiстю даного лiкарського засобу стосовно здоров'я окремого пацiєнта чи здоров'я населення у цiлому".
9. Пункти 2.38 та 2.39 Порядку викласти в такiй редакцiї:
"2.38. Оригiнальний (iнновацiйний) лiкарський засiб - лiкарський засiб, що був уперше в свiтi зареєстрований на основi повної документацiї щодо його якостi, безпеки та ефективностi (повного реєстрацiйного досьє) i з яким порiвнюється генеричний лiкарський засiб вiдповiдно до пункту 2.2 цього Порядку.
2.39. Безпечнiсть (безпека) лiкарського засобу - характеристика лiкарського засобу, яка базується на порiвняльнiй оцiнцi користi вiд його застосування та потенцiйної шкоди, яка може бути завдана пацiєнту при застосуваннi ним цього лiкарського засобу".
10. Абзац другий пункту 2.42 Порядку викласти в такiй редакцiї:
"Вимоги даного пункту не виключають права суб'єкта здiйснювати в цей перiод вiдповiдну розробку лiкарського засобу, у тому числi проводити дослiдження з бiоеквiвалентностi мiж генеричним та референтним лiкарськими засобами, для отримання реєстрацiйного посвiдчення пiсля виповнення п'яти рокiв з моменту реєстрацiї в Українi референтного лiкарського засобу, визначеного в першому абзацi цього пункту".
11. Пункт 2.49 Порядку викласти в такiй редакцiї:
"2.49. Скорочена заява на генеричний лiкарський засiб - заява про державну реєстрацiю лiкарського засобу, який мiстить ту саму дiючу речовину i в тiй самiй лiкарськiй формi, що й референтний лiкарський засiб (до заяви додається комплект реєстрацiйних матерiалiв, у яких наведенi вiдповiднi повнi адмiнiстративнi, фармацевтичнi данi, уключаючи данi щодо еквiвалентностi до референтного лiкарського засобу, отриманi вiдповiдно до Порядку проведення додаткових випробувань лiкарських засобiв при проведеннi експертизи реєстрацiйних матерiалiв, затвердженого наказом Мiнiстерства охорони здоров'я України вiд 17.04.2007 N 190, зареєстрованого в Мiнiстерствi юстицiї України 17.08.2007 за N 949/14216)".
12. Пункт 2.51 Порядку викласти в такiй редакцiї:
"2.51. Бiблiографiчна заява - заява про державну реєстрацiю лiкарського засобу, який мiстить вiдому дiючу речовину та у тiй самiй лiкарськiй формi, що й подiбнi лiкарськi засоби, зареєстрованi в Українi протягом щонайменше 10 рокiв (до заяви додається комплект реєстрацiйних матерiалiв, у яких наведенi повнi адмiнiстративнi, фармацевтичнi та бiблiографiчнi данi, що свiдчать про ефективнiсть та безпеку лiкарського засобу)".
13. Роздiл 2 Порядку доповнити пунктами 2.55 - 2.58 в такiй редакцiї:
"2.55. Лiкарський засiб, що виробляється згiдно iз затвердженим прописом - лiкарський засiб, до якого входить дiюча речовина з добре вивченим медичним застосуванням, з визначеною ефективнiстю, задовiльним ступенем безпеки, пропис на який затверджено МОЗ України. До лiкарських засобiв, що виробляються згiдно iз затвердженими прописами, застосовується окрема процедура реєстрацiї.
Пропис - iнформацiя про склад, технологiю вироблення, контроль якостi та застосування лiкарського засобу.
2.56. Препарат обмеженого застосування (препарат-сирота) - лiкарський засiб, що призначений для дiагностики, профiлактики чи лiкування рiдкiсного захворювання, тобто захворювання, що загрожує життю, чи призводить до втрати працездатностi зазвичай не бiльше 5 осiб з кожних 10000 жителiв на момент подання заяви про державну реєстрацiю. До препаратiв обмеженого застосування застосовується окрема процедура реєстрацiї.
2.57. Незалежний експерт - фiзична особа, яка має вiдповiдний рiвень квалiфiкацiї, спецiальнi знання i на замовлення заявника здiйснює наукову чи науково-технiчну експертизу та вiдповiдає перед заявником за достовiрнiсть i повноту аналiзу, обґрунтованiсть рекомендацiй вiдповiдно до вимог завдання заявника на проведення експертизи i не є автором, дослiдником об'єкта експертизи; яка не працює експертом у закладах або органiзацiях, що офiцiйно визначенi як експертнi органи об'єктiв наукової i науково-технiчної дiяльностi щодо обiгу лiкарських засобiв; або iншим чином пов'язана з офiцiйними експертними органами, органом виконавчої влади у сферi охорони здоров'я або вповноваженими ним органами; яка визначається виключно заявником.
2.58. Експерт з питань реєстрацiї - фiзична особа, яка має вiдповiдний рiвень квалiфiкацiї i знань законодавства України, правил i норм Європейського Союзу, рекомендацiй ВООЗ у сферi обiгу лiкарських засобiв, положень Мiжнародної конференцiї з гармонiзацiї технiчних вимог до реєстрацiї лiкарських засобiв для людини. Водночас експерт не повинен виконувати функцiї, у тому числi за межами Центру, що призводять до конфлiкту iнтересiв".
14. Абзац другий пункту 3.3 Порядку викласти в такiй редакцiї:
"заяву про державну реєстрацiю лiкарського засобу згiдно з додатком 1, а у випадку традицiйних лiкарських засобiв та лiкарських засобiв, що виробляються згiдно iз затвердженими прописами, згiдно з додатком 17".
Доповнити пункт новими абзацами такого змiсту:
"Заявник має гарантувати, що наданi в реєстрацiйних матерiалах звiти з документацiї стосовно хiмiчних, фармацевтичних, бiологiчних, фармако-токсикологiчних та клiнiчних випробувань пiдготовленi експертами, якi мають належну технiчну або професiйну квалiфiкацiю (така iнформацiя наводиться у короткiй бiографiчнiй довiдцi); при цьому експерти повиннi пiдтверджувати будь-яке використання наукової лiтератури бiблiографiчними посиланнями.
На бажання заявника може проводитись одночасно реєстрацiя готового лiкарського засобу та дiючої речовини, що входить до складу цього лiкарського засобу, за умови, що реєстрацiйнi матерiали подаються у форматi загального технiчного документа (додаток 3)".
15. Пункт 3.9 Порядку викласти в такiй редакцiї:
"3.9. Пiд час експертизи реєстрацiйних матерiалiв на лiкарськi засоби Центром може бути прийняте рiшення щодо проведення додаткової експертизи даних, наведених у реєстрацiйних матерiалах, на їх вiдтворюванiсть пiд час виробництва лiкарського засобу у виробника.
Така додаткова експертиза проводиться на договiрних засадах Центром, який може залучати фахiвцiв, що вiдповiдають критерiям, визначеним у пунктi 2.58 цього Порядку".
16. Пiдпункт "д" пункту 3.13 Порядку викласти в такiй редакцiї:
"д) якщо пiсля проведення розгляду заяви про порушення прав суд установив, що така реєстрацiя призвела до порушення захищених патентом України майнових прав iнтелектуальної власностi, у тому числi в процесi виробництва, використання, продажу лiкарських засобiв; у випадках, передбачених частиною 17 статтi 9 Закону України "Про лiкарськi засоби"".
17. Пiдпункт 4.3.3 пункту 4.3 Порядку викласти в такiй редакцiї:
"4.3.3. У разi, якщо заявнику стало вiдомо про виявленi небезпечнi властивостi лiкарського засобу для здоров'я або життя людини, що стали пiдставою для прийняття заявником рiшення про введення обмежень до його медичного застосування, заявник повiдомляє про це Центр у будь-якiй спосiб та подає заяву про змiни, пов'язанi з виявленими проблемами з безпеки, у супроводi вiдповiдної документацiї щодо цих виявлених проблем з безпеки негайно, але не пiзнiше нiж через 15 календарних днiв вiд дати отримання цiєї iнформацiї. Запропонованi змiни затверджуються вiдповiдним наказом МОЗ України, пiсля чого лiкарський засiб має застосовуватись вiдповiдно до оновленої iнформацiї".
18. Доповнити пункт 4.3 Порядку пiдпунктами 4.3.4, 4.3.5 такого змiсту:
"4.3.4. У разi, якщо Центр отримав обґрунтовану iнформацiю про виявленi небезпечнi властивостi лiкарського засобу для здоров'я або життя людини, що стали пiдставою для прийняття вiдповiдного рiшення про введення обмежень для медичного застосування лiкарського засобу в установленому законодавством порядку, Центр повiдомляє про це заявника у будь-який спосiб негайно, але не пiзнiше, нiж через 15 календарних днiв вiд дати прийняття такого рiшення.
У разi згоди заявника з прийнятим рiшенням вiн повинен негайно, але не пiзнiше нiж через 15 календарних днiв з моменту отримання цiєї iнформацiї, подати до Центру заяву про внесення змiн щодо безпеки лiкарського засобу до реєстрацiйних матерiалiв. Запропонованi змiни затверджуються вiдповiдним наказом МОЗ України, пiсля чого лiкарський засiб повинен вироблятися та застосовуватись вiдповiдно до оновленої iнформацiї.
У разi незгоди заявника з прийнятим рiшенням та його вiдмови вiд унесення змiн щодо безпеки лiкарського засобу до реєстрацiйних матерiалiв без обґрунтованих пiдстав або вiдсутностi його реагування стосовно цього рiшення МОЗ України приймає рiшення про повну або тимчасову заборону застосування лiкарського засобу шляхом припинення дiї реєстрацiйного посвiдчення.
4.3.5. У разi, якщо 15-й календарний день випадає на вихiдний або святковий день, iнформацiя повинна бути надана у перший пiсля нього робочий день".
19. У пiдпунктi "ї" пункту 6.1 Порядку слово та цифру в дужках "додаток 20" замiнити словом та цифрою в дужках "додаток 18".
Доповнити пункт новим абзацом такого змiсту:
"При реєстрацiї (перереєстрацiї) традицiйних лiкарських засобiв та лiкарських засобiв, що виробляються згiдно iз затвердженими прописами, та реєстрацiї додаткової упаковки заява подається згiдно з додатком 17, обсяг матерiалiв надається вiдповiдно до окремого порядку, що визначається МОЗ України".
20. Пiдпункт 6.3.3 пункту 6.3 Порядку доповнити двома новими абзацами такого змiсту:
"При цьому iнструкцiя для медичного застосування генеричного лiкарського засобу має мiстити iнформацiю, iдентичну до тiєї, яка наведена в iнструкцiї для медичного застосування референтного лiкарського засобу. Будь-якi вiдмiнностi iнструкцiї для медичного застосування генеричного лiкарського засобу мають обґрунтовуватись результатами, отриманими при багатоцентрових клiнiчних дослiдженнях.
У випадку реєстрацiї подiбних бiологiчних лiкарських засобiв, якi не можуть вважатись генеричними лiкарськими засобами через специфiчнiсть процесу виробництва, застосовуваної сировини, особливостей молекулярної будови та терапевтичної дiї, необхiдно надати, крiм Модулiв 1, 2, 3, додатковi данi, що пiдтверджують належний рiвень безпеки (токсикологiчнi чи iншi доклiнiчнi) та ефективностi (клiнiчнi)".
21. Пункт 6.8 Порядку викласти в такiй редакцiї:
"6.8. Реєстрацiйнi матерiали структуруються згiдно з додатками 2 та 3, а в разi подання заяви про державну реєстрацiю лiкарського засобу, що виробляється згiдно iз затвердженим прописом, вiдповiдно до окремого порядку, що визначається МОЗ України".
22. У пунктi 6.10 Порядку слова та цифри "а в разi подання заяви вiдповiдно до додатка 17 обсяг матерiалiв визначається додатком 19" виключити.
Доповнити пункт новими абзацами такого змiсту:
"При перереєстрацiї лiкарського засобу реєстрацiйнi матерiали, на бажання заявника, можуть подаватися у форматi ЗТД (додаток 3). Крiм того, мають надаватись:
регулярно оновлюваний звiт з безпеки лiкарського засобу та узагальнюючий звiт;
перелiк одержаних за останнi 5 рокiв в Українi рекламацiй на лiкарський засiб (у хронологiчному порядку) з докладним аналiзом причин, що були пiдставами для видачi рекламацiй, та заходiв, ужитих заявником для запобiгання їм у майбутньому;
перелiк гарантiй заявника та зобов'язань, наданих пiсля реєстрацiї/перереєстрацiї (у хронологiчному порядку), iз зазначенням характеру, стану виконання, дати подання та дати, коли проблема була вирiшена (рекомендацiї щодо пiсляреєстрацiйних дослiджень, усунення будь-яких недолiкiв, що надавалися контрольними та iншими органами тощо).
У разi подання заяви про державну перереєстрацiю лiкарського засобу пiзнiше нiж за 90 календарних днiв до закiнчення строку дiї реєстрацiйного посвiдчення, реєстрацiйнi матерiали подаються згiдно з додатком 15 або додатком 3".
23. Пункт 6.11 Порядку викласти в такiй редакцiї:
"6.11. Реєстрацiйне досьє на лiкарський засiб подається до Центру у двох примiрниках. На бажання заявника реєстрацiйнi матерiали можуть подаватись до Центру на електронному носiї.
Реєстрацiйнi матерiали подаються українською, або росiйською, або англiйською мовою. У разi подання матерiалiв англiйською, з перекладом на українську або росiйську мову додатково надаються матерiали, перелiченi в частинi I додатка 2 або в Модулi 1 додатка 3, iнформацiя, передбачена Модулем 2 додатка 3, методи контролю якостi готового лiкарського засобу, технологiчний регламент або вiдомостi про технологiю виробництва. У разi реєстрацiї дiючої речовини iнформацiя, передбачена додатком 13, подається англiйською мовою з перекладом на українську або росiйську мову".
24. Додатки 1, 3, 14, 16 викласти в новiй редакцiї (додаються).
25. У додатку 2 назву роздiлу I C викласти в такiй редакцiї:
"I C. Звiти незалежних експертiв".
26. У додатку 4 назву роздiлу C викласти в такiй редакцiї:
"C. Звiти незалежних експертiв".
27. У додатку 7 пiдпункти "а " та "б" пункту 25 викласти в такiй редакцiї:
"а) змiни, пов'язанi з необхiднiстю приведення у вiдповiднiсть до монографiї ДФУ або Європейської Фармакопеї;
б) змiна специфiкацiй фармакопейної субстанцiї, пов'язана iз змiнами в ДФУ або Європейськiй Фармакопеї".
28. У пiдпунктi 5.6.2 пункту 5.6 додатка 8 слова "Термiн зберiгання" замiнити словами "Термiн придатностi".
Доповнити додаток пунктом 6 такого змiсту:
"6. Коротка характеристика* лiкарського засобу (SPC) повинна мiстити таку iнформацiю:
6.1. Назва лiкарського засобу, пiсля якої вказуються дозування та лiкарська форма.
6.2. Якiсний i кiлькiсний склад iз зазначенням дiючих та тих допомiжних речовин, iнформацiя про якi є важливою для належного застосування лiкарського засобу. Необхiдно використовувати загальноприйнятi або хiмiчнi назви.
6.3. Лiкарська форма.
6.4. Клiнiчна iнформацiя:
6.4.1. Терапевтичнi показання.
6.4.2. Нозологiя i спосiб застосування для дорослих i, якщо необхiдно, для дiтей.
6.4.3. Протипоказання.
6.4.4. Особливi застереження та запобiжнi заходи щодо застосування i, у випадку iмунологiчного лiкарського засобу, будь-якi особливi запобiжнi заходи, що повиннi бути вжитi лiкарями, якi працюють з цими засобами та вводять їх пацiєнтам, а також усi запобiжнi заходи, яких повинен дотримуватися пацiєнт.
6.4.5. Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та iншi форми взаємодiї.
6.4.6. Застосування пiд час вагiтностi та годування груддю.
6.4.7. Вплив на здатнiсть керувати транспортними засобами або працювати з iншими автоматизованими системами.
6.4.8. Побiчнi реакцiї.
6.4.9. Передозування (ознаки, термiновi заходи лiкування, протиотрути).
6.5. Фармакологiчнi властивостi:
6.5.1. Фармакодинамiчнi властивостi.
6.5.2. Фармакокiнетичнi властивостi.
6.5.3. Доклiнiчнi данi з безпеки.
6.6. Фармацевтична iнформацiя:
6.6.1. Перелiк допомiжних речовин.
6.6.2. Основнi випадки несумiсностi.
6.6.3. Термiн придатностi, у разi необхiдностi вказується термiн придатностi пiсля розведення лiкарського засобу або пiсля першого розкриття первинної упаковки.
6.6.4. Особливi запобiжнi заходи при зберiганнi.
6.6.5. Тип та вмiст первинної упаковки.
6.6.6. Спецiальнi заходи безпеки при поводженнi з невикористаним лiкарським засобом або вiдходами лiкарського засобу (у разi необхiдностi).
6.7. Власник реєстрацiйного посвiдчення.
6.8. Номер(-и) реєстрацiйного(-их) посвiдчення(-нь).
6.9. Дата першої реєстрацiї або перереєстрацiї лiкарського засобу.
6.10. Дата перегляду тексту короткої характеристики.
6.11. Для радiофармацевтичних лiкарських засобiв - повний докладний опис внутрiшньої радiацiйної дозиметрiї.
6.12. Для радiофармацевтичних лiкарських засобiв - додатковi iнструкцiї для приготування лiкарських засобiв для негайного застосування та контролю якостi такого лiкарського засобу i, за необхiдностi, максимальний термiн зберiгання, протягом якого будь-який промiжний препарат, наприклад елюат, або готовий до застосування лiкарський засiб будуть вiдповiдати своїм специфiкацiям.
____________
* Коротка характеристика
лiкарського засобу затверджується на бажання
заявника".
29. Пункт 5 додатка 9 доповнити новими абзацами такого змiсту:
"Стикери затверджуються для оригiнальних (iнновацiйних) лiкарських засобiв (термiном на одни рiк з дати їх державної реєстрацiї), препаратiв обмеженого застосування (препаратiв-сирiт) або, за необхiдностi, в iнших випадках, якi не суперечать законодавству про лiкарськi засоби.
Назва лiкарського засобу на упаковцi, за необхiдностi, може бути вказана шрифтом Брайля".
30. У додатку 10:
абзац четвертий пiдпункту "а" пункту 1 викласти в такiй редакцiї:
"Лiкарська (фармацевтична) форма";
доповнити додаток пунктом 9 такого змiсту:
"9. Власник реєстрацiйного посвiдчення повинен гарантувати, що, у разi необхiдностi, зможе надати органiзацiям пацiєнтiв з обмеженим зором текст iнструкцiї для медичного застосування у доступному для них форматi";
доповнити додаток новим абзацом такого змiсту:
"* (На бажання заявника затверджується коротка характеристика лiкарського засобу /див. пункт 6 додатка 8/)".
31. У додатку 15:
пункт 10 додатка викласти в такiй редакцiї:
"10. Регулярно оновлюваний звiт з безпеки лiкарського засобу або узагальнюючий звiт";
доповнити додаток пунктом 11 такого змiсту:
"11. Зведенi данi виробника/заявника (або його представника) про стан безпеки медичного застосування лiкарського засобу в Українi за перiод дiї останнього реєстрацiйного посвiдчення згiдно з формою, затвердженою вiдповiдно до додатка 8 Порядку здiйснення нагляду за побiчними реакцiями лiкарських засобiв, дозволених до медичного застосування, затвердженого наказом Мiнiстерства охорони здоров'я України вiд 27.12.2006 N 898, зареєстрованого в Мiнiстерствi юстицiї України 29.01.2007 за N 73/13340".
32. Додатки 18 та 19 виключити.
33. У зв'язку з цим додаток 20 вважати додатком 18.
34. У текстi Порядку слово "препарат" у всiх вiдмiнках замiнити словами "лiкарський засiб" у вiдповiдних вiдмiнках, крiм визначення "препарат обмеженого застосування (препарат-сирота)".
| Директор ДП "Державний фармакологiчний центр" МОЗ України | В. Т. Чумак |
| Додаток 1 до пункту 3.3 Порядку проведення експертизи матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення |
ЗАЯВА
про державну реєстрацiю лiкарського засобу
| Дата надходження заяви "___" __________ 200_ року |
N ______________________ |
|
Цим пiдтверджується, що всi наявнi данi стосовно якостi, безпечностi та ефективностi лiкарського засобу представленi в реєстрацiйному досьє. Усi данi одержанi заявником в установленому законом порядку i не порушують права третьої сторони, захищенi патентом, свiдоцтвом про знак для товарiв та послуг (пункт 4.14 цього додатка).
Також цим пiдтверджується, що всi передбаченi збори сплаченi/будуть сплаченi вiдповiдно до вимог законодавства.
Примiтка. Долучiть доручення, оформлене для ведення переговорiв/пiдписання документiв вiд iменi заявника (пункт 4.1 цього додатка).
| Вiд iменi заявника | ||
| ____________________________________ Пiдпис _____________________________________ |
||
| М.п. | _____________________________________ Посада _____________________________________ |
|
1. ЗАГАЛЬНI ПУНКТИ ЗАЯВИ ПРО ДЕРЖАВНУ РЕЄСТРАЦIЮ
1.1. Ця заява подається вiдповiдно до такого:
| Примiтка. | Роздiл повинен бути заповнений для
будь-якої заяви, уключаючи заяви, на якi є
посилання в роздiлi 1.1. У разi надання заяви на вiдповiдний тип вилучають перелiк iнших видiв заяв, на якi не поширюється дана заява |
1.1.1. Повна i незалежна заява/автономна заява
Пункт 6.1 Порядку - повна заява (тобто повне
досьє з адмiнiстративними, фармацевтичними,
доклiнiчними та клiнiчними даними*)
____________
* Повиннi бути наданi повнi
адмiнiстративнi, фармацевтичнi та бiблiографiчнi
данi, що свiдчать про ефективнiсть та безпечнiсть
лiкарського засобу.
Нова дiюча речовина (далi - ДР)
Примiтка. Компонент лiкарського засобу, не зареєстрований в Українi.
Вiдома ДР - компонент лiкарського засобу,
зареєстрований в Українi.
Примiтка. Компонент лiкарського засобу, зареєстрований в Українi.
Той самий або iнший заявник.
Пункт 6.3.2 Порядку - бiблiографiчна заява
Примiтка. У разi розширення застосування бiблiографiчної заяви перехреснi посилання можуть надаватися тiльки для доклiнiчних або клiнiчних даних.
Пункт 6.3.2 Порядку - заява про лiкарський
засiб, який має добре вивчене медичне
застосування*
____________
* У разi розширення
застосування повних заяв перехреснi посилання
можуть надаватися тiльки для доклiнiчних або
клiнiчних даних.
1.1.2. Скорочена заява
Пункт 6.3.1 Порядку - заява iнформованої
згоди
| Примiтка. | Заява про лiкарський засiб за суттю
аналогiчний зареєстрованому лiкарському засобу в
разi, якщо власник iснуючого реєстрацiйного
посвiдчення дає згоду використовувати його данi
на пiдтвердження цiєї заяви. Повнi адмiнiстративнi та фармацевтичнi данi повиннi надаватися разом зi згодою власника доклiнiчних та клiнiчних даних. Зареєстрований лiкарський засiб i заява iнформованої згоди можуть мати як одного, так i рiзного(-их) власника(-iв) реєстрацiйного посвiдчення. |
Зареєстрований в Українi лiкарський засiб:
назва лiкарського засобу, сила дiї,
лiкарська форма;
власник реєстрацiйного посвiдчення;
номер(-и) реєстрацiйного(-их)
посвiдчення(-нь).
Додайте письмову згоду власника
реєстрацiйного посвiдчення на зареєстрований
лiкарський засiб (пункт 4.2 цього додатка).
Пункт 6.3.3 Порядку
Зазначте, якщо необхiдно, перший або останнiй абзац
Перший абзац - заява про генеричний
лiкарський засiб (взаємозамiнний,
багатоджерельний, по сутi аналогiчний лiкарський
засiб)
| Примiтка. | Заява про лiкарський засiб, взаємозамiнний з референтним лiкарським засобом. Повиннi бути наданi вiдповiднi повнi адмiнiстративнi, фармацевтичнi данi, уключаючи еквiвалентнiсть до референтного лiкарського засобу. |
Референтний лiкарський засiб:
назва лiкарського засобу, сила дiї,
лiкарська форма;
власник реєстрацiйного посвiдчення;
номер(-и) реєстрацiйного(-их)
посвiдчення(-нь).
Лiкарський засiб, що використовувався у
дослiдженнях на бiоеквiвалентнiсть (якщо такi
проводилися):
назва лiкарського засобу, сила дiї,
лiкарська форма;
власник реєстрацiйного посвiдчення;
номер(-и) реєстрацiйного(-их)
посвiдчення(-нь).
Останнiй абзац - заява про подiбний
бiологiчний лiкарський засiб
| Примiтка. | Заява про подiбний бiологiчний лiкарський засiб. Повиннi бути наданi вiдповiднi повнi адмiнiстративнi, фармацевтичнi, хiмiчнi, бiологiчнi данi, уключаючи еквiвалентнiсть до референтного лiкарського засобу. Крiм того, мають надаватись додатковi данi, що пiдтверджують належний рiвень безпечностi (токсикологiчнi чи iншi доклiнiчнi) та ефективностi (клiнiчнi). |
Референтний лiкарський засiб:
назва лiкарського засобу, сила дiї,
лiкарська форма;
власник реєстрацiйного посвiдчення;
номер(-и) реєстрацiйного(-их)
посвiдчення(-нь).
Лiкарський засiб, що використовувався у
дослiдженнях на бiоеквiвалентнiсть:
назва лiкарського засобу, сила дiї,
лiкарська форма;
власник реєстрацiйного посвiдчення;
номер(-и) реєстрацiйного(-их)
посвiдчення(-нь).
Пункт 6.4 Порядку - заява про лiкарський
засiб з вiдомою дiючою речовиною у новiй лiкарськi
формi, iншим терапевтичним використанням тощо
| Примiтка. | Повнi адмiнiстративнi та фармацевтичнi данi, вiдповiднi доклiнiчнi та клiнiчнi данi. |
Референтний лiкарський засiб:
назва лiкарського засобу, сила дiї,
лiкарська форма;
власник реєстрацiйного посвiдчення;
номер(-и) реєстрацiйного(-их)
посвiдчення(-нь).
Лiкарський засiб, що використовувався у
дослiдженнях на бiоеквiвалентнiсть (якщо такi
проводилися):
назва лiкарського засобу, сила дiї,
лiкарська форма;
власник реєстрацiйного посвiдчення;
номер(-и) реєстрацiйного(-их)
посвiдчення(-нь).
Вiдмiнностi порiвняно з референтним
лiкарським засобом:
iнша лiкарська форма;
iнша(-i) сила(-и) дiї (кiлькiснi змiни ДР);
iнший спосiб уведення;
iнша фармакокiнетика (уключаючи iншу
бiодоступнiсть);
iнше терапевтичне застосування;
iншi вiдмiнностi
_______________________________________________
_____________________________________________________________
1.1.3. Заява_на_фiксовану_комбiнацiю
Пункт 6.5 Порядку - новий лiкарський засiб, що мiстить вiдомi або новi ДР, якi не використовувалися ранiше в комбiнацiї (фiксована комбiнацiя)
| Примiтка. | Повнi адмiнiстративнi, фармацевтичнi,
доклiнiчнi та клiнiчнi данi тiльки щодо комбiнацiї. У разi розширення застосування фiксованої комбiнацiї перехреснi посилання можуть бути зробленi тiльки на доклiнiчнi та клiнiчнi данi. |
2. ОСОБЛИВI ПУНКТИ ЗАЯВИ ПРО ДЕРЖАВНУ РЕЄСТРАЦIЮ
2.1. Назва та код АТС
| 2.1.1. Пропонована (торгова) назва лiкарського
засобу в Українi
|
| 2.1.2. Назва ДР або склад (указати)
Примiтка. Тiльки одна назва повинна бути наведена в такому порядку: МНН*, ДФУ, Європейська Фармакопея, загальноприйнята назва, наукова (хiмiчна) назва. |
2.1.3. Фармакотерапевтична група
(використовуйте дiючий код АТС)
Укажiть, якщо заява на одержання коду
АТС перебуває на розглядi: |
2.2. Сила дiї (дозування), лiкарська форма та упаковка, шлях уведення, об'єм контейнера та упаковки
| 2.2.1. Сила дiї (дозування) i лiкарська форма та
упаковка (використовуйте дiючий список стандартних термiнiв - ДФУ або Європейської Фармакопеї) Лiкарська форма та упаковка
|
||||
2.2.2. Шлях(-и) введення (використовуйте дiючий
список стандартних термiнiв - ДФУ або
Європейської Фармакопеї)
|
____________
* ДР повинна бути названа за
рекомендованими МНН вiдповiдно до форми солi або
гiдрату (якщо iснує).
2.2.3. Контейнер, кришка та пристрої для
введення, уключаючи опис матерiалу, з якого вони
виготовленi (використовуйте дiючий список
стандартних термiнiв - ДФУ або Європейської
Фармакопеї)
Для кожного типу упаковки вкажiть: 2.2.3.1. Розмiр(-и) упаковки. 2.2.3.2. Пропонований термiн придатностi. 2.2.3.3. Пропонований термiн придатностi (пiсля першого розкриття контейнера). 2.2.3.4. Пропонований термiн придатностi (пiсля розчинення або розведення). 2.2.3.5. Пропонованi умови зберiгання. 2.2.3.6. Пропонованi умови зберiгання пiсля першого розкриття упаковки. |
2.3. Правовий статус
| 2.3.1. Пропонована категорiя вiдпуску: |
| 2.3.2. Для лiкарських засобiв, пропонованих для рецептурного застосування заявник надає свої пропозицiї щодо категорiї вiдпуску лiкарського засобу, однак право визначати категорiю вiдпуску залишається за МОЗ України. |
2.4. Заявник (власник реєстрацiйного посвiдчення/компанiя)
| 2.4.1. Власник реєстрацiйного посвiдчення: назва (найменування); мiсцезнаходження; країна; телефон; факс; e-mail. |
| 2.4.2. Уповноважена особа/компанiя, визначена
для ведення переговорiв вiд iменi заявника пiд час
процедури реєстрацiї в Українi: прiзвище, iм'я/ назва компанiї Мiсцезнаходження; телефон; факс; e-mail. |
| 2.4.3. Уповноважена особа/компанiя, затверджена
для ведення переговорiв мiж власником
реєстрацiйного посвiдчення та вповноваженими
органами України пiсля реєстрацiї, якщо вони
вiдмiннi вiд визначених у пунктi 2.4.2: прiзвище, iм'я/ назва компанiї. мiсцезнаходження; телефон; факс; e-mail. |
| 2.4.4. Уповноважена особа заявника в Українi для
здiйснення фармаконагляду: прiзвище, iм'я; назва компанiї; мiсцезнаходження; цiлодобовий телефон; факс; e-mail. |
2.5. Виробники
| 2.5.1. Виробник(-и) лiкарського засобу i
дiльниця(-i) виробництва: Примiтка. Уключаючи дiльницi виробництва будь-якого розрiджувача/розчинника в окремiй ємностi, що є частиною лiкарського засобу назва (найменування); мiсцезнаходження; країна; телефон/факс; e-mail. Короткий опис технологiчного процесу, здiйснюваного виробником лiкарського засобу
Чи проводилася перевiрка дiльницi на дотримання вимог GMP уповноваженим органом України або органами країн, де дiють процедури взаємного визнання?
дату останньої перевiрки GMP; назву вповноваженого органу, що проводив перевiрку; вид перевiрки (перед-/пiсляреєстрацiйна/спецiальна/повторна); категорiю лiкарських засобiв, що перевiряються, i дiючих речовин; висновок: вiдповiдає GMP:
|
| 2.5.2. Виробник(-и) ДР Примiтка. Повинен бути зазначений тiльки кiнцевий(-i) виробник(-и). речовина; назва (найменування) виробника; мiсцезнаходження; країна; телефон/факс; e-mail. • Чи виданий сертифiкат вiдповiдностi Європейськiй Фармакопеї для ДР?
Якщо так: речовина; назва (найменування) виробника; номер документа; дата останнього перегляду (рiк, мiсяць, число). • Чи використовуватиметься майстер-файл на виробництво ДР або посилання на нього?
Якщо так: дiюча речовина; назва (найменування) виробника; реєстрацiйний номер; дата надання (рiк, мiсяць, число); дата останнього перегляду (рiк, мiсяць, число). |
| 2.5.3. Контрактнi компанiї, що залучалися для
встановлення бiодоступностi або
бiоеквiвалентностi Для кожної контрактної компанiї вкажiть, де проводилися аналiтичнi перевiрки i де зiбранi клiнiчнi данi: назва (найменування); мiсцезнаходження; країна; телефон/ факс; e-mail. Обов'язки вiдповiдно до
контракту
|
2.6. Якiсний та кiлькiсний склад лiкарського засобу
| 2.6.1. Якiсний та кiлькiсний склад лiкарського
засобу (ДР та допомiжнi речовини): Необхiдно
вказати, на яку кiлькiсть розрахований склад
(наприклад, 1 капсула)
Примiтка. Тiльки одну назву для кожної ДР необхiдно вказати в такiй послiдовностi: МНН, ДФУ, Європейська Фармакопея, загальноприйнята назва, наукова (хiмiчна) назва. Iнформацiю про надлишкову кiлькiсть не слiд указувати в колонках щодо складу, а необхiдно викласти нижче: дiюча(-i) речовина(-и)
допомiжна(-i)
речовина(-и) |
____________
* Для дiючих речовин повинна
бути зазначена їхня рекомендована непатентована
назва iз зазначенням їх сольової або гiдратної
форми.
| 2.6.2. Перелiк матерiалiв тваринного i людського
походження, що мiстяться або використовуються у
процесi виробництва лiкарського засобу НЕМАЄ
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 2.6.3. Чи мiстить або складається лiкарський
засiб з генетично модифiкованих органiзмiв (далi -
ГМО)?
Якщо так, то чи вiдповiдає лiкарський засiб установленим вимогам? Зробiть необхiдне посилання
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
____________
* Доп.Р - допомiжна речовина
(уключаючи вихiднi матерiали, якi використовуються
у виробництвi дiючої речовини/допомiжної
речовини).
** Р - реагент/середовище культивування (уключаючи використовуванi для приготування контрольних i робочих наборiв клiтин).
*** ГЕ - губчата енцефалопатiя.
3. IНШI ВIДОМОСТI
| 3.1. Чи захищений лiкарський засiб патентами на
винахiд, корисну модель або промисловий зразок,
дiя яких розповсюджується на Україну?
Якщо так, то наведiть таку iнформацiю:
|
| 3.2. Чи захищена торгова марка в Українi?
Якщо так, то наведiть таку iнформацiю:
|
| 3.3. Чи зареєстрований лiкарський засiб у країнi
виробника/заявника та iнших країнах?
Якщо так, то вкладiть документи вiдповiдно до пункту 4.12 цього додатка: |
4. ДОКУМЕНТИ, ЩО ДОДАЮТЬСЯ (позначте необхiдне)
4.1. Доручення, оформлене для ведення переговорiв/пiдписання документiв вiд iменi заявника.
4.2. Письмова згода власника реєстрацiйного посвiдчення на зареєстрований лiкарський засiб.
4.3. Документальне пiдтвердження квалiфiкацiї уповноваженої особи, вiдповiдальної за фармаконагляд.
4.4. Копiя документа, виданого вповноваженим органом країни виробника про те, що виробник має лiцензiю на виробництво, та/або сертифiката GMP (за наявностi).
4.5. Схема виробництва iз зазначенням дiльниць виробництва, послiдовно задiяних у виробничому процесi лiкарського засобу (уключаючи дiльницi для вiдбору зразкiв i контролю серiй лiкарського засобу).
4.6. Висновки компетентного органу, який здiйснював перевiрку кожної дiльницi виробництва.
4.7. Копiя письмового зобов'язання виробника дiючої речовини iнформувати заявника про змiни у виробничому процесi або специфiкацiях вiдповiдно до додатка 4 до Порядку.
4.8. Сертифiкат про вiдповiднiсть Європейськiй Фармакопеї щодо ГЕ або документ, виданий уповноваженими органами ветеринарного нагляду країни походження сировини щодо реєстрацiї в країнi (за результатами клiнiчного та лабораторного контролю) випадкiв ГЕ.
4.9. Копiя документа, виданого вповноваженим органом країни виробника, про те, що виробник має право використовувати ГМО з дослiдницькою метою.
4.10. Копiї патентiв на винахiд, корисну модель або промисловий зразок, дiя яких розповсюджується на Україну.
4.11. Копiї документiв щодо захисту торговельної марки в Українi.
4.12. Копiя реєстрацiйного посвiдчення, виданого в країнi виробника/заявника (достатньо ксерокопiї сторiнок iз зазначенням номера, дати видачi i сторiнки, пiдписаної уповноваженою особою компетентного органу), та перелiк країн, де даний лiкарський засiб зареєстрований/перереєстрований.
4.13. Перелiк макетiв або зразкiв, що надаються разом iз заявою.
4.14. Гарантiйний лист, у якому вказується, що права третьої сторони, захищенi патентом, не порушуються у зв'язку з реєстрацiєю лiкарського засобу.
4.15. Гарантiйний лист заявника (власника) реєстрацiйного посвiдчення щодо забезпечення функцiонування належної системи контролю за безпекою лiкарських засобiв при їх медичному застосуваннi в Українi.
| Директор ДП "Державний фармакологiчний центр" МОЗ України | В. Т. Чумак |
| Додаток 3 до пункту 6.8 Порядку проведення експертизи матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення |
Структура реєстрацiйного досьє
(формат загального технiчного документа - ЗТД)
Повне реєстрацiйне досьє складається з п'яти Модулiв:
Модуль 1. АДМIНIСТРАТИВНА IНФОРМАЦIЯ
1.1. Змiст.
1.2. Форма заяви.
1.3. Коротка характеристика лiкарського засобу, маркування та iнструкцiя для медичного застосування:
1.3.1. Коротка характеристика лiкарського засобу.
1.3.2. Маркування.
1.3.3. Iнструкцiя для медичного застосування.
1.3.4. Макети та зразки.
1.3.5. Коротка характеристика лiкарського засобу, уже затверджена в країнi виробника/заявника.
1.4. Iнформацiя про незалежних експертiв:
1.4.1. Iнформацiя про експерта з якостi.
1.4.2. Iнформацiя про експерта з доклiнiчних даних.
1.4.3. Iнформацiя про експерта з клiнiчних даних.
1.5. Спецiальнi вимоги до рiзних типiв заяв.
Додаток до Модуля 1. Оцiнка небезпеки для довкiлля.
Модуль 2. РЕЗЮМЕ ЗТД
2.1. Змiст Модулiв 2 - 5.
2.2. Вступ.
2.3. Загальне резюме з якостi.
2.4. Огляд доклiнiчних даних.
2.5. Огляд клiнiчних даних.
2.6. Резюме доклiнiчних даних:
2.6.1. Резюме фармакологiчних даних у текстовому форматi.
2.6.2. Резюме фармакологiчних даних у виглядi таблиць.
2.6.3. Резюме фармакокiнетичних даних у текстовому форматi.
2.6.4. Резюме фармакокiнетичних даних у виглядi таблиць.
2.6.5. Резюме токсикологiчних даних у текстовому форматi.
2.6.6. Резюме токсикологiчних даних у виглядi таблиць.
2.7. Резюме клiнiчних даних:
2.7.1. Резюме бiофармацевтичних дослiджень та пов'язаних з ними аналiтичних методiв.
2.7.2. Резюме дослiджень з клiнiчної фармакологiї.
2.7.3. Резюме з клiнiчної ефективностi.
2.7.4. Резюме з клiнiчної безпечностi.
2.7.5. Посилання на джерела лiтератури.
2.7.6. Короткi огляди iндивiдуальних дослiджень.
Модуль 3. ЯКIСТЬ.
ХIМIЧНА, ФАРМАЦЕВТИЧНА ТА БIОЛОГIЧНА IНФОРМАЦIЯ ПРО
ЛIКАРСЬКI ЗАСОБИ, ЩО МIСТЯТЬ ХIМIЧНI ТА/АБО
БIОЛОГIЧНI ДIЮЧI РЕЧОВИНИ
3.1. Змiст.
3.2. Основнi данi.
3.2.S. Дiюча(-i) речовина(-и).
3.2.S.1. Загальна iнформацiя:
3.2.S.1.1. Назва.
3.2.S.1.2. Структура.
3.2.S.1.3. Загальнi властивостi.
3.2.S.2. Процес виробництва дiючої(-их) речовини(-н):
3.2.S.2.1. Виробник(-и).
3.2.S.2.2. Опис виробничого процесу та його контролю.
3.2.S.2.3. Контроль матерiалiв.
3.2.S.2.4. Контроль критичних стадiй i промiжної продукцiї.
3.2.S.2.5. Валiдацiя процесу та/або його оцiнка.
3.2.S.2.6. Розробка виробничого процесу.
3.2.S.3. Опис характеристик дiючої(-их) речовини(-н):
3.2.S.3.1. Доказ структури та iншi характеристики.
3.2.S.3.2. Домiшки.
3.2.S.4. Контроль дiючої(-их) речовини(-н):
3.2.S.4.1. Специфiкацiя.
3.2.S.4.2. Аналiтичнi методики.
3.2.S.4.3. Валiдацiя аналiтичних методик.
3.2.S.4.4. Аналiзи серiй.
3.2.S.4.5. Обґрунтування специфiкацiї.
3.2.S.5. Стандартнi зразки або препарати.
3.2.S.6. Система упаковка/укупорка.
3.2.S.7. Стабiльнiсть:
3.2.S.7.1. Резюме щодо стабiльностi та висновки.
3.2.S.7.2. Протокол пiсляреєстрацiйного вивчення стабiльностi та зобов'язання щодо стабiльностi.
3.2.S.7.3. Данi про стабiльнiсть.
3.2.P. Готовий лiкарський засiб:
3.2.P.1. Опис i склад лiкарського засобу.
3.2.P.2. Фармацевтична розробка:
3.2.P.2.1. Компоненти лiкарського засобу.
3.2.P.2.1.1. Дiюча(-i) речовина(-и).
3.2.P.2.1.2. Допомiжнi речовини.
3.2.P.2.2. Лiкарський засiб.
3.2.P.2.2.1. Розробка складу.
3.2.P.2.2.2. Надлишки.
3.2.P.2.2.3. Фiзико-хiмiчнi та бiологiчнi властивостi.
3.2.P.2.3. Розробка виробничого процесу.
3.2.P.2.4. Система упаковка/укупорка.
3.2.P.2.5. Мiкробiологiчнi характеристики.
3.2.P.2.6. Сумiснiсть.
3.2.P.3. Процес виробництва лiкарського засобу:
3.2.P.3.1. Виробник(-и).
3.2.P.3.2. Склад на серiю.
3.2.P.3.3. Опис виробничого процесу та контролю процесу.
3.2.P.3.4. Контроль критичних стадiй i промiжної продукцiї.
3.2.P.3.5. Валiдацiя процесу та/або його оцiнка.
3.2.P.4. Контроль допомiжних речовин:
3.2.P.4.1. Специфiкацiї.
3.2.P.4.2. Аналiтичнi методики.
3.2.P.4.3. Валiдацiя аналiтичних методик.
3.2.P.4.4. Обґрунтування специфiкацiй.
3.2.P.4.5. Допомiжнi речовини людського або тваринного походження.
3.2.P.4.6. Новi допомiжнi речовини.
3.2.P.5. Контроль лiкарського засобу:
3.2.P.5.1. Специфiкацiя(-ї).
3.2.P.5.2. Аналiтичнi методики.
3.2.P.5.3. Валiдацiя аналiтичних методик.
3.2.P.5.4. Аналiзи серiй.
3.2.P.5.5. Характеристика домiшок.
3.2.P.5.6. Обґрунтування специфiкацiї(-й).
3.2.P.6. Стандартнi зразки та препарати.
3.2.P.7. Система упаковка/укупорка.
3.2.P.8. Стабiльнiсть:
3.2.P.8.1. Резюме щодо стабiльностi та висновки.
3.2.P.8.2. Протокол пiсляреєстрацiйного вивчення стабiльностi та зобов'язання щодо стабiльностi.
3.2.P.8.3. Данi про стабiльнiсть.
3.2.A. Додаток:
3.2.A.1. Примiщення та обладнання.
3.2.A.2. Оцiнка безпечностi щодо стороннiх агентiв.
3.2.A.3. Новi допомiжнi речовини.
3.2.R. Додаткова iнформацiя.
3.3. Посилання на джерела лiтератури.
Модуль 4. ЗВIТИ ПРО ДОКЛIНIЧНI ДОСЛIДЖЕННЯ
4.1. Змiст.
4.2. Звiти про дослiдження.
4.2.1. Фармакологiя:
4.2.1.1. Первинна фармакодинамiка.
4.2.1.2. Вторинна фармакодинамiка.
4.2.1.3. Фармакологiя безпечностi.
4.2.1.4. Фармакодинамiчнi взаємодiї.
4.2.2. Фармакокiнетика:
4.2.2.1. Аналiтичнi методи та звiти щодо їх валiдацiї.
4.2.2.2. Усмоктування.
4.2.2.3. Розподiл.
4.2.2.4. Метаболiзм.
4.2.2.5. Виведення.
4.2.2.6. Фармакокiнетичнi взаємодiї (доклiнiчнi).
4.2.2.7. Iншi фармакокiнетичнi дослiдження.
4.2.3. Токсикологiя:
4.2.3.1. Токсичнiсть при одноразовому введеннi.
4.2.3.2. Токсичнiсть при повторних уведеннях.
4.2.3.3. Генотоксичнiсть.
4.2.3.4. Канцерогеннiсть.
4.2.3.5. Репродуктивна токсичнiсть та токсичний вплив на розвиток потомства.
4.2.3.6. Мiсцева переносимiсть.
4.2.3.7. Додатковi дослiдження токсичностi.
4.3. Посилання на джерела лiтератури.
Модуль 5. ЗВIТИ ПРО КЛIНIЧНI ВИПРОБУВАННЯ
5.1. Змiст.
5.2. Перелiк усiх клiнiчних випробувань у виглядi таблиць.
5.3. Звiти про клiнiчнi випробування:
5.3.1. Звiти про бiофармацевтичнi дослiдження.
5.3.2. Звiти, що стосуються дослiдження фармакокiнетики при використаннi бiоматерiалiв людського походження.
5.3.3. Звiти про фармакокiнетичнi дослiдження у людини.
5.3.4. Звiти про фармакодинамiчнi дослiдження у людини.
5.3.5. Звiти про дослiдження ефективностi та безпечностi.
5.3.6. Звiти про пiсляреєстрацiйний досвiд застосування.
5.3.7. Зразки iндивiдуальних реєстрацiйних форм та iндивiдуальнi списки пацiєнтiв.
5.4. Посилання на джерела лiтератури.
ВИМОГИ ДО МАТЕРIАЛIВ РЕЄСТРАЦIЙНОГО ДОСЬЄ
Частина I
ЗАГАЛЬНI ВИМОГИ ДО МАТЕРIАЛIВ РЕЄСТРАЦIЙНОГО
ДОСЬЄ
1. Модуль 1: АДМIНIСТРАТИВНА IНФОРМАЦIЯ
1.1. Змiст
Необхiдно надати повний змiст Модулiв 1 - 5 досьє, яке подається разом iз заявою про державну реєстрацiю лiкарського засобу.
1.2. Форма заяви
В заявi має бути вказана назва лiкарського засобу, який подається на державну реєстрацiю, назва дiючої(-их) речовини(-н), лiкарська форма, шлях уведення, сила дiї (дозування) та форма випуску готового лiкарського засобу, включаючи упаковку.
Зазначаються назва та адреса заявника, разом з назвою та адресою виробникiв i виробничих дiльниць, задiяних на рiзних стадiях виробництва (включаючи виробника готового лiкарського засобу та виробника(-iв) дiючої(-их) речовини(-н)), а також, за потреби, назва та адреса iмпортера.
Заявник має визначити тип заяви та вказати зразки, якщо вони додаються.
До адмiнiстративних даних додають: копiю лiцензiї на виробництво, перелiк країн, у яких на лiкарський засiб видано лiцензiї на виробництво, копiю короткої характеристики лiкарського засобу (SPC), затвердженої у країнi виробника/заявника, а також перелiк країн, у яких було подано заяви на реєстрацiю.
Як зазначено у формi заяви, заявник надає докладну iнформацiю про лiкарський засiб, вказаний у заявi, юридичну пiдставу для заяви, пропонованого власника реєстрацiйного посвiдчення та виробника(-iв), iнформацiю про статус препарату обмеженого застосування, науковi консультацiї та програми розробок у педiатрiї.
1.3. Коротка характеристика лiкарського засобу, маркування та iнструкцiя для медичного застосування
1.3.1. Коротка характеристика лiкарського засобу
Заявник пропонує проект короткої характеристики лiкарського засобу, складений згiдно з вимогами пункту 6 додатка 8.
1.3.2. Маркування
Заявник надає пропонований текст маркування для первинної та вторинної упаковок, складений згiдно з вимогами додатка 9.
1.3.3. Iнструкцiя для медичного застосування
Заявник надає пропонований текст iнструкцiй для медичного застосування, укладений згiдно з вимогами додатка 8 (пункти 1 - 5) або додатка 10, залежно вiд умов вiдпуску препарату.
1.3.4. Макети та зразки
Заявник надає зразки та/або макети первинної та вторинної упаковок, етикеток та пропонований текст iнструкцiй для медичного застосування на заявлений лiкарський засiб.
1.3.5. Коротка характеристика лiкарського засобу, вже затверджена в країнi виробника/заявника
До адмiнiстративних даних, що вказуються у заявi, додають копiю короткої характеристики лiкарського засобу, розробленої та затвердженої в країнi виробника/заявника, вiдповiдно до встановлених вимог, а також перелiк країн, у яких було подано заяви на реєстрацiю.
1.4. Iнформацiя про незалежних експертiв
Згiдно з пунктом 3.3 Порядку експерти мають надавати резюме iз зауваженнями, зробленими при розглядi документiв та матерiалiв реєстрацiйного досьє, зокрема, до Модулiв 3, 4 i 5 (хiмiчна, фармацевтична та бiологiчна документацiя, доклiнiчна документацiя та клiнiчна документацiя, вiдповiдно). Резюме незалежного експерта має висвiтлювати критичнi моменти, пов'язанi з якiстю лiкарського засобу, доклiнiчними дослiдженнями та клiнiчними випробуваннями, i мiстити всi данi, необхiднi для оцiнювання.
Цих вимог необхiдно дотримуватися при укладаннi загального резюме з якостi, доклiнiчних дослiджень та клiнiчних випробувань, якi знаходяться у Модулi 2 реєстрацiйного досьє на лiкарський засiб. У Модулi 1 має бути надана iнформацiя, пiдписана незалежними експертами, в якiй вказують данi про їх освiту, спецiалiзацiю та професiйний досвiд. Необхiдно вказати професiйнi стосунки мiж експертом та заявником.
1.5. Спецiальнi вимоги до рiзних типiв заяв
Спецiальнi вимоги до рiзних типiв заяв наведенi у частинi II цього додатка.
Додаток до Модуля 1. Оцiнка небезпеки для довкiлля
До заяви про державну реєстрацiю лiкарських засобiв додають, за необхiдностi, резюме оцiнки ризику, в якому оцiнюють можливi ризики для довкiлля через використання та/або утилiзацiю лiкарського засобу, а також наводять пропозицiї щодо вiдповiдної iнформацiї у маркуваннi. Необхiдно розглянути ризик для довкiлля, пов'язаний з вивiльненням лiкарських засобiв, що мiстять ГМО (генетично модифiкованi органiзми), вiдповiдно до чинного законодавства України щодо ГМО.
Iнформацiя щодо ризику для довкiлля надається у виглядi додатка до Модуля 1.
Iнформацiя включає:
- вступ;
- копiю будь-якої письмової угоди або угод на заплановане вивiльнення в довкiлля ГМО, з метою вивчення та розробки, вiдповiдно до чинного законодавства України щодо ГМО;
- данi, включаючи методи виявлення та iдентифiкацiї, а також унiкальний код ГМО, i будь-яку додаткову iнформацiю про ГМО або лiкарський засiб, яка має значення при оцiнцi ризику для довкiлля;
- звiт про оцiнку ризику для довкiлля (ОРД), пiдготовлений на пiдставi наявної iнформацiї;
- на основi вищевикладеної iнформацiї та ОРД - висновок стосовно вiдповiдної стратегiї управлiння ризиками щодо ОРД i дослiджуваного лiкарського засобу, план монiторингу в пiсляреєстрацiйний перiод та визначення будь-якої спецiальної iнформацiї, яка повинна надаватися в короткiй характеристицi лiкарського засобу, маркуваннi та iнструкцiї для медичного застосування;
- вiдповiднi заходи для iнформування населення.
Наведена iнформацiя має бути пiдписана автором, iз зазначенням дати, даних щодо освiти, спецiалiзацiї та професiйного досвiду. Необхiдно вказати професiйнi стосунки мiж автором i заявником.
2. Модуль 2: РЕЗЮМЕ ЗТД
У цьому Модулi наводять резюме хiмiчної, фармацевтичної та бiологiчної документацiї, доклiнiчних та клiнiчних даних, наданих у Модулях 3, 4 i 5 реєстрацiйного досьє на лiкарський засiб, а також у резюме незалежних експертiв, вимоги до яких вказанi в пунктi 3.3 Порядку.
Необхiдно визначити та проаналiзувати критичнi моменти. Слiд передбачити узагальненi фактичнi данi, включаючи матерiали у виглядi таблиць. У цих звiтах передбачають перехреснi посилання на таблицi або на iнформацiю, що мiститься в основнiй документацiї, наданiй в Модулi 3 (хiмiчна, фармацевтична та бiологiчна документацiя), Модулi 4 (доклiнiчна документацiя) i Модулi 5 (клiнiчна документацiя).
Огляди i резюме повиннi вiдповiдати основним принципам i вимогам, викладеним нижче:
2.1. Змiст Модулiв 2 - 5
У Модулi 2 надають змiст наукової документацiї, наведеної у Модулях 2 - 5.
2.2. Вступ
Має бути надана iнформацiя про фармакологiчну групу, механiзм дiї та запропоноване клiнiчне застосування лiкарського засобу.
2.3. Загальне резюме з якостi
У загальному резюме з якостi слiд надавати огляд iнформацiї, пов'язаної з хiмiчними, фармацевтичними та бiологiчними даними.
Необхiдно звернути особливу увагу на основнi критичнi параметри та питання, пов'язанi з аспектами якостi, а також надати обґрунтування у тих випадках, коли не дотримано вiдповiдних вимог та настанов. Цей документ повинен охоплювати питання i описувати вiдповiднi данi, якi докладно висвiтлено в Модулi 3.
2.4. Огляд доклiнiчних даних
Необхiдно наводити узагальнену та критичну оцiнку доклiнiчних дослiджень лiкарського засобу на тваринах/in vitro, а також обговорення та обґрунтування стратегiї випробування i, за необхiдностi, вiдхилення вiд вiдповiдних вимог.
Необхiдно включити оцiнку домiшок i продуктiв розпаду лiкарського засобу, разом з їх потенцiйними фармакологiчними та токсикологiчними ефектами, за винятком лiкарських засобiв бiологiчного походження. Слiд розглянути будь-якi розходження у хiральностi, хiмiчнiй формi та чистотi сполук, якi використовувались у доклiнiчних дослiдженнях, i лiкарському засобi, що буде вироблятися.
Для лiкарських засобiв бiологiчного походження необхiдно оцiнити вiдповiднiсть сировини, використаної у доклiнiчних дослiдженнях, клiнiчних випробуваннях, i у лiкарському засобi, який буде вироблятися.
Будь-яка нова допомiжна речовина має бути предметом окремої оцiнки з безпечностi.
Необхiдно визначити властивостi лiкарського засобу, доведенi у доклiнiчних дослiдженнях, а також обговорити значення результатiв з безпечностi лiкарського засобу для планованого клiнiчного застосування за участю людини.
2.5. Огляд клiнiчних даних
Огляд клiнiчних даних має мiстити критичний аналiз клiнiчних даних, якi включено у резюме та Модуль 5. Необхiдно надати спосiб клiнiчної розробки лiкарського засобу, включаючи критичний дизайн дослiдження, рiшення, прийнятi стосовно дослiдження, а також проведення дослiджень.
Необхiдно надати короткий огляд даних клiнiчних дослiджень, включаючи важливi лiмiтуючи фактори, а також оцiнку ризик/користь, яка базується на висновках клiнiчних дослiджень. Обґрунтувати запропоновану дозу та показання для застосування, виходячи з отриманих клiнiчних даних щодо ефективностi та безпечностi, а також оцiнити, як з допомогою короткої характеристики лiкарського засобу та iнших пiдходiв можна оптимiзувати користь та обмежити ризики.
Необхiдно пояснити питання щодо ефективностi та безпечностi, якi виникають у процесi розробки, а також питання, котрi не знайшли пояснення.
2.6. Резюме доклiнiчних даних
Резюме доклiнiчних даних потрiбно надавати на основi фактичних результатiв фармакологiчних, фармакокiнетических i токсикологiчних дослiджень, проведених на тваринах/in vitro, у текстовому форматi та у виглядi таблиць у такому порядку:
- Вступ
- Резюме фармакологiчних даних у текстовому форматi
- Резюме фармакологiчних даних у виглядi таблиць
- Резюме фармакокiнетичних даних у текстовому форматi
- Резюме фармакокiнетичних даних у виглядi таблиць
- Резюме токсикологiчних даних у текстовому форматi
- Резюме токсикологiчних даних у виглядi таблиць
2.7. Резюме клiнiчних даних
Необхiдно надати докладне, iз наведенням фактичних даних, резюме клiнiчної iнформацiї з вивчення лiкарського засобу, включеної в Модуль 5. Резюме має включати результати всiх бiофармацевтичних дослiджень, дослiджень з клiнiчної фармакологiї, а також дослiджень з клiнiчної ефективностi та безпечностi. Необхiдно надати короткий огляд iндивiдуальних дослiджень.
Клiнiчна iнформацiя у виглядi резюме повинна надаватися в такому порядку:
- Резюме бiофармацевтичних дослiджень та пов'язаних з ними аналiтичних методик
- Резюме дослiджень з клiнiчної фармакологiї
- Резюме з клiнiчної ефективностi
- Резюме з клiнiчної безпечностi
- Короткi огляди iндивiдуальних дослiджень
3. Модуль 3: ЯКIСТЬ. ХIМIЧНА, ФАРМАЦЕВТИЧНА ТА БIОЛОГIЧНА IНФОРМАЦIЯ ПРО ЛIКАРСЬКI ЗАСОБИ, ЩО МIСТЯТЬ ХIМIЧНI ТА/АБО БIОЛОГIЧНI ДIЮЧI РЕЧОВИНИ
3.1. Змiст
Загальна схема Модуля 3:
- Змiст.
- Основнi данi.
- Дiюча речовина
Загальна iнформацiя
- Назва.
- Структура.
- Загальнi властивостi.
Виробництво
- Виробник(-и).
- Опис виробничого процесу та його контролю.
- Контроль матерiалiв.
- Контроль критичних стадiй i промiжної продукцiї.
- Валiдацiя процесу та/або його оцiнка.
- Розробка виробничого процесу.
Характеристика
- Доказ структури та iншi характеристики.
- Домiшки.
Контроль дiючої(-их) речовини(-н)
- Специфiкацiя.
- Аналiтичнi методики.
- Валiдацiя аналiтичних методик.
- Аналiзи серiй.
- Обґрунтування специфiкацiї.
Стандартнi зразки або препарати
Система упаковка/укупорка
Стабiльнiсть
- Резюме щодо стабiльностi та висновки.
- Протокол пiсляреєстрацiйного вивчення стабiльностi та зобов'язання щодо стабiльностi.
- Данi про стабiльнiсть.
- Готовий лiкарський засiб
Опис i склад лiкарського засобу
Фармацевтична розробка
- Компоненти лiкарського засобу.
- Дiюча(-i) речовина(-и).
- Допомiжнi речовини.
- Лiкарський засiб.
- Розробка складу.
- Надлишки.
- Фiзико-хiмiчнi та бiологiчнi властивостi.
- Розробка виробничого процесу.
- Система упаковка/укупорка.
- Мiкробiологiчнi характеристики.
- Сумiснiсть.
Виробництво
- Виробник(-и).
- Склад на серiю.
- Опис виробничого процесу та його контролю.
- Контроль критичних стадiй i промiжної продукцiї.
- Валiдацiя процесу та/або його оцiнка.
Контроль допомiжних речовин
- Специфiкацiї.
- Аналiтичнi методики.
- Валiдацiя аналiтичних методик.
- Обґрунтування специфiкацiй.
- Допомiжнi речовини людського або тваринного походження.
- Новi допомiжнi речовини.
Контроль лiкарського засобу
- Специфiкацiя(-ї).
- Аналiтичнi методики.
- Валiдацiя аналiтичних методик.
- Аналiзи серiй.
- Характеристика домiшок.
- Обґрунтування специфiкацiї(-й).
Стандартнi зразки та препарати
Система упаковка/укупорка
Стабiльнiсть
- Резюме щодо стабiльностi та висновки.
- Протокол пiсляреєстрацiйного вивчення стабiльностi та зобов'язання щодо стабiльностi.
- Данi про стабiльнiсть.
- Додатки
- Примiщення та обладнання (тiльки для бiологiчних лiкарських засобiв).
- Оцiнка безпечностi щодо стороннiх агентiв.
- Новi допомiжнi речовини.
- Додаткова iнформацiя
- Схема валiдацiї виробничого процесу лiкарського засобу.
- Пристрiй для введення лiкарського засобу.
- Сертифiкат(-и) вiдповiдностi
- Для лiкарських засобiв, якi мiстять або в процесi виробництва яких використовують матерiали тваринного та/або людського походження, надається ГЕ-сертифiкат
- Посилання на джерела лiтератури.
3.2. Основнi данi
1) Хiмiчнi, фармацевтичнi та бiологiчнi данi, якi необхiдно надавати, включають, для дiючої(-их) речовини(-н) i готового лiкарського засобу, всю iнформацiю про: розробку, виробничий процес, характеристики та властивостi, процедуру та вимоги контролю якостi, стабiльнiсть, а також опис складу та оформлення готового лiкарського засобу.
2) Необхiдно надати два основнi блоки iнформацiї про дiючу(-i) речовину(-и) та готовий лiкарський засiб вiдповiдно.
3) У цьому Модулi додатково має бути надана докладна iнформацiя про вихiднi матерiали та сировину, якi використовуються при виробництвi дiючої(-их) речовини(-н) i допомiжних речовин, що входять до складу готового лiкарського засобу.
4) Усi методики та методи випробувань, використанi при виробництвi та контролi дiючої речовини та готового лiкарського засобу, слiд викладати точно i детально, щоб можна було вiдтворити їх при проведеннi контрольних випробувань, на вимогу вповноваженого органу. Всi методи випробувань повиннi вiдповiдати сучасному науковому рiвню, а також бути валiдованими. Слiд надавати результати дослiджень з валiдацiї. Якщо використовуються методи випробувань, включенi до Державної Фармакопеї України (далi - ДФУ) або Європейської Фармакопеї, то цей виклад необхiдно замiнити вiдповiдним посиланням на монографiю(-ї) та загальний(-i) роздiл(-и).
5) Для всiх речовин, лiкарських засобiв i лiкарських форм, вказаних у монографiях ДФУ або Європейської Фармакопеї, необхiдно робити посилання на фармакопеї. Стосовно речовин, якi не вказано в цих фармакопеях, мають надаватися посилання на iншi нацiональнi фармакопеї.
Однак, якщо вихiдну речовину, зазначену в ДФУ або Європейськiй Фармакопеї, або у iнших нацiональних фармакопеях, одержують способом, при якому виникають домiшки, що не контролюються за монографiєю фармакопеї, то необхiдно вказати цi домiшки та їх допустимi межi, а також надати методику їхнього визначення. У разi, якщо специфiкацiя, включена до монографiї ДФУ або Європейської Фармакопеї, або iншої нацiональної фармакопеї, є недостатньою для забезпечення якостi речовини, власник реєстрацiйного посвiдчення повинен надати докладнiшу специфiкацiю. Уповноваженi органи мають проiнформувати про це органи, вiдповiдальнi за фармакопею. Крiм того, власник реєстрацiйного посвiдчення повинен надати органам, якi вiдповiдають за вищезазначену фармакопею, докладну iнформацiю про передбачуваний неповний обсяг даних i застосування додаткових специфiкацiй.
Якщо методи аналiзу включено до ДФУ або Європейської Фармакопеї, то немає необхiдностi наводити їх повний виклад, достатньо в кожному роздiлi, в якому планувався виклад даного методу, робити вiдповiдне посилання на монографiю(-i) та загальний(-i) роздiл(-и).
6) Якщо вихiднi матерiали та сировина, дiючi або допомiжнi речовини не описано анi в ДФУ, анi в Європейськiй Фармакопеї, анi в iнших нацiональних фармакопеях, то може бути прийнятним посилання на монографiю фармакопеї третьої країни. У таких випадках заявник повинен надати копiю монографiї, разом з валiдацiєю аналiтичних методик, описаних у монографiї, а також, за необхiдностi, переклад.
7) Якщо дiючу речовину та/або допомiжну(-i) речовину(-и) i вихiдний матерiал описано в монографiї Європейської Фармакопеї, заявник може надати сертифiкат вiдповiдностi, котрий видається Європейським Директоратом з питань якостi лiкарських засобiв, у вiдповiдному пунктi цього Модуля. Вважається, що сертифiкати вiдповiдностi монографiї Європейської Фармакопеї замiняють суттєвi данi у вiдповiдних роздiлах, зазначених у цьому Модулi. Виробник речовини повинен пiдтвердити письмово заявнику, що виробничий процес не змiнювався з часу видачi сертифiката вiдповiдностi Європейським Директоратом з питань якостi лiкарських засобiв.
8) Для добре вивчених дiючих речовин виробник дiючої речовини або заявник можуть пiдготувати матерiали з:
- докладного опису виробничого процесу,
- контролю якостi в процесi виробництва та
- валiдацiї процесу
у виглядi окремого документа, а виробник може подати їх безпосередньо в уповноважений орган, у виглядi мастер-файла на дiючу речовину (DMF).
Однак у такому випадку виробник дiючої речовини має надати заявнику готового лiкарського засобу всi данi, якi можуть знадобитися останньому при прийняттi вiдповiдальностi за лiкарський засiб. Виробник повинен надати заявниковi письмове пiдтвердження, що вiн гарантує вiдповiднiсть мiж серiями (партiями), а також, що вiн не буде вносити змiни у виробничий процес або специфiкацiї, не поiнформувавши про це заявника. Документи та докладну iнформацiю, що супроводжують заяву на внесення такої змiни, необхiдно подавати в уповноваженi органи; цi документи та данi також надаються заявниковi в тих роздiлах, де вони стосуються вiдкритої частини майстер-файла на дiючу речовину.
9) Необхiдно описати особливi запобiжнi заходи щодо передачi губчатої енцефалопатiї тварин (сировина, отримана вiд жуйних тварин): на кожнiй стадiї виробничого процесу заявник повинен продемонструвати вiдповiднiсть використаних матерiалiв, посилаючись на Керiвництво з мiнiмiзацiї ризику передачi збудникiв губчатої енцефалопатiї тварин з лiкарськими засобами (дiюче видання, опублiковане Комiсiєю в Офiцiйному Бюлетенi Європейського Союзу). Пiдтвердити вiдповiднiсть, посилаючись на вищевказаний документ, можна або надавши сертифiкат вiдповiдностi (що краще) конкретнiй монографiї Європейської Фармакопеї, який видано Європейським Директоратом з питань якостi лiкарських засобiв, або шляхом надання наукових даних для обґрунтування цiєї вiдповiдностi.
10) Слiд надати iнформацiю про оцiнку ризику потенцiйного зараження стороннiми агентами (незалежно вiд того, мають вони вiрусне походження чи нi) згiдно з вимогами, викладеними в спецiальних керiвництвах, а також у загальних монографiях та загальних роздiлах ДФУ або Європейської Фармакопеї.
11) У певному обсязi необхiдно описати будь-якi спецiальнi прилади та обладнання, що може застосовуватися на будь-якiй стадiї виробничого процесу та етапi контролю лiкарського засобу.
12) За можливостi та за потреби, необхiдно передбачити маркування СЕ щодо пристроїв для введення лiкарських засобiв, регламентоване в Європейському законодавствi для виробiв медичного призначення.
Особливу увагу придiляють наступним пiдроздiлам.
3.2.S. Дiюча(-i) речовина(-и)
3.2.S.1. Загальна iнформацiя
а) Надається iнформацiя про назву дiючої речовини, включаючи рекомендовану мiжнародну непатентовану назву (МНН), за наявностi - фармакопейну назву, зазначену в ДФУ, Європейськiй Фармакопеї, та хiмiчну назву.
Надається структурна формула, включаючи вiдносну та абсолютну стереохiмiю, молекулярна формула та вiдносна молекулярна маса. Для бiотехнологiчних лiкарських засобiв, за потреби, необхiдно надати схематичну послiдовнiсть амiнокислот i вiдносну молекулярну масу.
б) У контекстi цього додатка, вихiдними матерiалами вважають всi матерiали, з яких виробляються або екстрагуються дiючi речовини.
Для лiкарських засобiв бiологiчного походження за вихiднi матерiали вважають будь-яку речовину бiологiчного походження, а саме мiкроорганiзми, органи та тканини рослинного або тваринного походження, клiтини або рiдини (включаючи кров або плазму) людського або тваринного походження, бiотехнологiчнi клiтиннi компоненти (рекомбiнантнi або нерекомбiнантнi субстрати клiтини, включаючи первиннi клiтини).
Лiкарський засiб бiологiчного походження - це засiб, дiюча речовина якого є бiологiчною речовиною. Бiологiчна речовина - це речовина, що виробляється або екстрагується з бiологiчного джерела, для опису та визначення якостi якої необхiдно надавати комбiнацiю фiзичних, хiмiчних та бiологiчних методiв аналiзу, разом iз описом процесу виробництва та його контролю. Бiологiчними лiкарськими засобами вважають: iмунологiчнi лiкарськi засоби та лiкарськi засоби, що є похiдними кровi та плазми людини (див. пункти 2.3, 2.9, 2.52 Порядку); лiкарськi засоби, що отриманi за допомогою бiотехнологiчних методiв (наприклад, технологiї рекомбiнантної ДНК; контрольованої експресiї генiв, що кодують бiологiчно активнi бiлки прокарiотiв i еукарiотiв, у тому числi трансформованих клiтин тварин; методiв отримання гiбридом i моноклональних антитiл тощо).
Будь-якi iншi речовини, якi використовують для виробництва або екстрагування дiючої(-их) речовини(-н), але з яких цю дiючу речовину безпосередньо не одержують, а саме: реагенти, живильнi середовища, сироватка зародка ембрiона, добавки та буфери, що застосовуються у препаративнiй хроматографiї тощо, вважають вихiдними матерiалами.
3.2.S.2. Процес виробництва дiючої(-их) речовини(-н)
а) Заявник зобов'язаний надати опис виробничого процесу дiючої речовини. Для адекватного опису процесу виробництва та його контролю потрiбну iнформацiю необхiдно викласти у вiдповiдностi до встановлених вимог.
б) Усi матерiали, необхiднi для виробництва дiючої(-их) речовини(-н), потрiбно перераховувати iз зазначенням стадiї виробництва, на якiй використовується кожний матерiал. Необхiдно надати iнформацiю про якiсть i контроль цих матерiалiв, а також iнформацiю, яка доводить, що всi матерiали вiдповiдають вимогам щодо їхнього запланованого використання.
Необхiдно перерахувати вихiднi матерiали (сировину), а також навести показники їх якостi та методи контролю.
Необхiдно надати назву, адресу та вказати обов'язки кожного виробника, включаючи контрактнi компанiї, а також iнформацiю про кожну iз запланованих виробничих дiльниць або лабораторiй.
в) Для лiкарських засобiв бiологiчного походження встановлено такi додатковi вимоги.
Необхiдно надати опис та документальне пiдтвердження походження та iсторiї вихiдних матерiалiв.
Стосовно особливих заходiв щодо запобiгання передачi губчатої енцефалопатiї заявник повинен пiдтвердити, що дiюча речовина вiдповiдає Керiвництву з мiнiмiзацiї ризику передачi збудникiв губчатої енцефалопатiї тварин з лiкарськими засобами (дiюче видання, опублiковане Комiсiєю в Офiцiйному Бюлетенi Європейського Союзу).
При використаннi банкiв клiтин надаються докази того, що характеристики клiтин залишилися незмiнними при тiй кiлькостi пасажiв, якi використовуються для виробництва, а також протягом наступного перiоду.
Посiвнi матерiали, банки клiтин, пули сироваток або плазми та iншi матерiали бiологiчного походження, а також, за можливостi, вихiднi речовини, з яких вони отриманi, випробовуються на наявнiсть стороннiх агентiв.
Якщо присутностi потенцiйно патогенних стороннiх агентiв уникнути не можливо, то вихiднi речовини необхiдно використовувати тiльки в тому випадку, коли при подальшiй обробцi буде забезпечуватися видалення та/або iнактивацiя даних стороннiх агентiв, i це має бути доведено валiдацiєю.
Для лiкарських засобiв, отриманих з кровi або плазми людини, вiдповiдно до положень, викладених у частинi III цього додатка, необхiдно описати та документально пiдтвердити походження, критерiї та методики вiдбору, транспортування та зберiгання вихiдних матерiалiв.
Необхiдно описати виробничi примiщення та обладнання.
г) У вiдповiдному порядку необхiдно надати iнформацiю про методи контролю та критерiї прийнятностi на кожнiй критичнiй стадiї, iнформацiю про якiсть i контроль промiжних продуктiв, а також про процес валiдацiї та/або його аналiз.
ґ) Якщо присутностi потенцiйно патогенних стороннiх агентiв уникнути неможливо, то вихiднi речовини необхiдно використовувати тiльки в тих випадках, коли наступна обробка забезпечує їхнє видалення та/або iнактивацiю, що має доводитися в роздiлi, який стосується оцiнки вiрусної безпечностi.
д) Необхiдно передбачити для дiючої речовини опис i обговорення суттєвих змiн, внесених у виробничий процес пiд час розробки, та/або замiни виробничої дiльницi.
3.2.S.3. Опис характеристик дiючої(-их) речовини(-н)
Необхiдно надати данi щодо структури та iнших характеристик дiючої(-их) речовини(-н).
Слiд пiдтвердити структуру дiючої(-их) речовини(-н), ґрунтуючись на сучасних фiзико-хiмiчних та/або iмунохiмiчних та/або бiологiчних методах, а також надати iнформацiю про домiшки.
3.2.S.4. Контроль дiючої(-их) речовини(-н)
Необхiдно надати докладну iнформацiю про специфiкацiї, якi використовуються для посерiйного контролю дiючої(-их) речовини(-н), обґрунтування вибору цих специфiкацiй, методiв аналiзу та їх валiдацiї.
Необхiдно надати результати контролю окремих серiй, виготовлених на етапi розробки.
3.2.S.5. Стандартнi зразки або препарати
Необхiдно визначити та докладно описати стандартнi препарати та стандартнi зразки. За можливостi, необхiдно застосовувати хiмiчнi стандартнi зразки та бiологiчнi стандартнi препарати, описанi в ДФУ або Європейськiй Фармакопеї.
3.2.S.6. Система упаковка/укупорка
Необхiдно надати опис контейнера та системи упаковка/укупорка i специфiкацiї її компонентiв. За можливостi, необхiдно використовувати пакувальнi засоби, якi вiдповiдають вимогам ДФУ або Європейської Фармакопеї.
3.2.S.7. Стабiльнiсть
а) Необхiдно надати короткi вiдомостi про тип проведених дослiджень, використанi протоколи i отриманi пiд час дослiджень результати.
б) Необхiдно надати оформленi у вiдповiдному форматi докладнi результати дослiдження стабiльностi, включаючи вiдомостi про аналiтичнi методики, якi використовуються для одержання даних, i валiдацiю цих методик.
в) Необхiдно надати протокол про дослiдження стабiльностi в пiсляреєстрацiйний перiод та гарантiї заявника щодо проведення цих дослiджень.
3.2.P. Готовий лiкарський засiб
3.2.P.1. Опис i склад лiкарського засобу
Необхiдно надати опис готового лiкарського засобу i його склад. Iнформацiя повинна охоплювати опис лiкарської форми та складу з перелiком усiх компонентiв готового лiкарського засобу, їх кiлькостей в перерахунку на одиницю дози, функцiї в лiкарському засобi:
- дiюча(-i) речовина(-и);
- допомiжна(-i) речовина(-и), незалежно вiд її (їх) походження або кiлькостi, включаючи барвники, консерванти, модифiкатори, стабiлiзатори, згущувачi, емульгатори, смаковi та ароматичнi речовини тощо;
- складовi компоненти оболонок лiкарських засобiв, що потрапляють в органiзм пацiєнта при застосуваннi внутрiшньо або будь-яким iншим шляхом введення (твердi капсули, м'якi капсули, капсули ректальнi, таблетки, вкритi оболонкою, таблетки, вкритi плiвковою оболонкою тощо);
- цi вiдомостi необхiдно доповнити будь-якими суттєвими даними, що стосуються типу контейнера та, за потреби, способу його укупорювання, разом з докладною iнформацiєю про пристрої, за допомогою яких буде використовуватися або вводитися лiкарський засiб, i якi поставлятимуться разом з лiкарським засобом.
Вираз "прийнята термiнологiя", який використовується при описi компонентiв лiкарських засобiв, незалежно вiд застосування iнших положень, означає наступне:
- для речовин, якi наводяться в ДФУ або Європейськiй Фармакопеї, або ж в iнших нацiональних фармакопеях, - основна назва, наведена на початку вiдповiдної монографiї, та посилання на конкретну фармакопею;
- для iнших речовин - мiжнародна непатентована назва (МНН), рекомендована ВООЗ, або, за вiдсутностi такої, точна наукова назва; для речовин, що не мають мiжнародної непатентованої назви або точної наукової назви, - данi про те, яким чином та iз чого вони виробленi, за потреби, супроводжуючи цю iнформацiю вiдповiдними деталями;
- для барвникiв - вiдповiдний код "Е", привласнений їм Директивою Ради 78/25/ЄЕС вiд 12 грудня 1977 року про зближення правил країн ЄС щодо барвникiв, дозволених для застосування в лiкарських засобах та/або Директивою Європейського Парламенту та Ради 94/36/ЄС вiд 30 червня 1994 року про барвники, що застосовуються у харчових продуктах.
Для того, щоб надати "кiлькiсний склад" дiючої(-их) речовини(-н) в готових лiкарських засобах, необхiдно, залежно вiд розглянутої лiкарської форми, вказати масу або кiлькiсть одиниць бiологiчної активностi в розрахунку або на одиницю дози, або на одиницю маси або вмiсту для кожної дiючої речовини.
Якщо дiючi речовини представлено у виглядi сполук або похiдних, то необхiдно надати їх кiлькiсне вираження, указавши їхню загальну масу, а за потреби - масу активної частини молекули.
Для лiкарських засобiв, що мiстять дiючу речовину, яку вперше заявлено у складi лiкарського засобу, кiлькiсну характеристику дiючої речовини, що є сiллю або гiдратом, необхiдно завжди виражати в перерахунку на масу активної частини молекули. Ця кiлькiсна характеристика має бути однаковою у всiх реєстрацiйних документах незалежно вiд країни подання.
Для субстанцiй, якi не можна визначати хiмiчним шляхом, указують одиницi бiологiчної активностi або, якщо такi є, Мiжнароднi одиницi бiологiчної активностi, установленi ВООЗ. Якщо Мiжнароднi одиницi не встановлено, то одиницi бiологiчної активностi потрiбно виражати таким чином, аби надати однозначну iнформацiю про активнiсть субстанцiї. За можливостi, має бути вказана бiологiчна активнiсть на одиницю маси.
3.2.P.2. Фармацевтична розробка
У цьому роздiлi надається iнформацiя про дослiдження з розробки, проведенi з метою доведення того, що лiкарська форма, склад, виробничий процес, система упаковка/укупорка контейнера, мiкробiологiчнi властивостi та iнструкцiї з використання вiдповiдають планованому застосуванню, зазначеному в реєстрацiйному досьє заявника.
Дослiдження, описанi в цьому роздiлi, мають вiдрiзнятися вiд посерiйних контрольних випробувань, якi проводяться вiдповiдно до специфiкацiй. Необхiдно визначити та описати критичнi параметри складу та характеристики процесу, якi можуть впливати на вiдтворюванiсть серiй, дiю та якiсть лiкарського засобу. За потреби, при наданнi додаткових пiдтверджувальних даних необхiдно посилатися на вiдповiднi пункти Модуля 4 (Звiти про доклiнiчнi дослiдження) та Модуля 5 (Звiти про клiнiчнi випробування) реєстрацiйного досьє.
а) Необхiдно обґрунтувати сумiснiсть дiючої речовини з допомiжними речовинами, а також основнi фiзико-хiмiчнi властивостi дiючої речовини, якi можуть вплинути на дiю готового лiкарського засобу, або сумiснiсть рiзних дiючих речовин одна з одною у випадку лiкарських засобiв у виглядi комбiнацiй.
б) Необхiдно обґрунтувати вибiр допомiжних речовин, особливо щодо їх вiдповiдних функцiй i концентрацiй.
в) Необхiдно надати опис розробки готового лiкарського засобу, беручи до уваги пропонований шлях уведення та спосiб застосування.
г) Наявнiсть будь-яких надлишкiв у складi має бути обґрунтованою.
ґ) Необхiдно вказати та обґрунтувати будь-якi фiзико-хiмiчнi i бiологiчнi властивостi та будь-якi параметри, що стосуються дiї готового лiкарського засобу.
д) Необхiдно надати iнформацiю про вибiр i оптимiзацiю виробничого процесу, а також про розходження мiж виробничим процесом, який використовували при виготовленi серiй, задiяних у фазах клiнiчних випробувань, i планованим серiйним процесом виробництва готового лiкарського засобу.
е) Необхiдно обґрунтувати придатнiсть контейнера та системи укупорки, яка використовується для зберiгання, перевезення та застосування готового лiкарського засобу. При цьому може знадобитися опис потенцiйної взаємодiї мiж лiкарським засобом i контейнером.
є) Як для нестерильних, так i для стерильних лiкарських засобiв необхiдно надати та задокументувати мiкробiологiчнi властивостi лiкарської форми вiдповiдно до вимог ДФУ або Європейської Фармакопеї.
ж) З метою пiдтвердження вiдповiдної iнформацiї, нанесеної на маркуваннi щодо застосування розчинника(-iв) чи дозатора, необхiдно обґрунтувати сумiснiсть готового лiкарського засобу з дозатором або розчинником(-ами), призначеним(-и) для розведення перед застосуванням.
3.2.P.3. Процес виробництва лiкарського засобу
а) Опис способу виробництва, зазначеного в заявi про державну реєстрацiю лiкарського засобу (див. додаток 1), укладається таким чином, щоб надати адекватне коротке резюме характеру виконуваних операцiй.
З цiєю метою вiн має включати, як мiнiмум:
- опис рiзних стадiй виробництва, включаючи контроль у процесi виробництва та вiдповiднi критерiї прийнятностi для оцiнки того, чи можуть процеси, що використовуються при виробництвi, спричинити будь-якi небажанi змiни компонентiв лiкарської форми;
- у випадку безперервного виробничого процесу - докладний опис запобiжних заходiв, необхiдних для забезпечення однорiдностi готового лiкарського засобу;
- експериментальнi дослiдження з валiдацiї виробничого процесу при використаннi нестандартних методiв виробництва або у випадку, коли процес критичний для лiкарського засобу;
- для стерильних лiкарських засобiв - докладний опис iснуючих процесiв стерилiзацiї та/або асептичних процесiв;
- детальна виробнича рецептура (склад на серiю).
Необхiдно вказати назву, адресу та обсяг вiдповiдальностi кожного з виробникiв, включаючи контрактнi компанiї, i кожну пропоновану виробничу дiльницю, задiяну у виробництвi та аналiзi.
б) Необхiдно навести опис методик контролю якостi лiкарського засобу, якi можуть застосовуватися на промiжних стадiя технологiчного процесу, з метою забезпечення стандартностi виробничого процесу.
Цi методики є важливими з точки зору перевiрки вiдповiдностi лiкарського засобу виробничiй рецептурi, особливо в тих випадках, коли заявник пропонує аналiтичний метод контролю готового лiкарського засобу, який не включає кiлькiсного визначення усiх дiючих речовин (або всiх допомiжних компонентiв, якi повиннi вiдповiдати тим самим вимогам, що й дiючi речовини).
Те саме стосується випадкiв, коли контроль якостi готового лiкарського засобу залежить вiд контрольних випробувань у процесi виробництва, особливо в тих випадках, коли лiкарський засiб суттєво залежить вiд методу його приготування.
в) Необхiдно надати опис, документацiю та результати дослiджень з валiдацiї для критичних стадiй або критичних методiв кiлькiсного визначення, якi використовуються у виробничому процесi.
3.2.P.4. Контроль допомiжних речовин
а) Слiд надати перелiк усiх вихiдних матерiалiв, необхiдних для виробництва допомiжних речовин, iз зазначенням того, на якому етапi процесу використовується кожний з матерiалiв. Має надаватися iнформацiя про якiсть i контроль цих матерiалiв, а також iнформацiя, яка демонструє, що матерiали вiдповiдають стандартам з точки зору їх передбачуваного застосування.
У всiх випадках барвник повинен задовольняти вимоги Директиви 78/25/ЄЕС та/або 94/36/ЄС. Крiм того, барвник має вiдповiдати критерiям чистоти, наведеним у Директивi 95/45/ЄС зi змiнами.
б) Для кожної допомiжної речовини мають бути наданi специфiкацiї та їхнє обґрунтування. Необхiдно описати та належним чином валiдувати аналiтичнi методики.
в) Особливу увагу необхiдно придiлити допомiжним речовинам людського або тваринного походження.
З метою дотримання особливих заходiв щодо запобiгання передачi збудникiв губчатої енцефалопатiї тварин заявник також повинен пiдтвердити i для допомiжних речовин, що лiкарський засiб виробляється вiдповiдно до Керiвництва з мiнiмiзацiї ризику передачi збудникiв губчатої енцефалопатiї тварин з лiкарськими засобами (дiюче видання, опублiковане Комiсiєю в Офiцiйному Бюлетенi Європейського Союзу).
Вiдповiднiсть вимогам вищезгаданого керiвництва можна пiдтвердити, надавши (що вважається за краще) сертифiкат вiдповiдностi монографiї Європейської Фармакопеї щодо збудникiв губчатої енцефалопатiї або науковi данi, якi обґрунтовують цю вiдповiднiсть.
г) Новi допомiжнi речовини:
Для допомiжних речовин, що використовуються уперше в лiкарському засобi або застосовуються при новому шляху введення, необхiдно надавати повний опис виробництва, властивостей i контролю, з посиланням на пiдтверднi доклiнiчнi та клiнiчнi данi щодо безпечностi. Ця iнформацiя має бути оформленою так, як указано вище для дiючої речовини.
Необхiдно надати документ, що мiстить докладну хiмiчну, фармацевтичну та бiологiчну iнформацiю. Ця iнформацiя має бути оформленою так, як зазначено в Модулi 3 стосовно дiючої речовини.
Iнформацiя про нову допомiжну речовину може бути наданою у виглядi окремого документа, оформленого так, як описано в попереднiх параграфах. Якщо заявник i виробник нової допомiжної речовини не є однiєю й тiєю самою особою, даний окремий документ має надаватися виробником заявниковi для подачi в уповноваженi органи.
Додаткова iнформацiя про результати дослiдження токсичностi нової допомiжної речовини повинна надаватися в Модулi 4 реєстрацiйного досьє.
Результати клiнiчних дослiджень для нової допомiжної речовини слiд описувати в Модулi 5.
3.2.P.5. Контроль лiкарського засобу
При контролi готового лiкарського засобу вважається, що до серiї готового лiкарського засобу належать усi одиницi лiкарської форми, якi виробляли з однiєї кiлькостi сировини та пiддавали однаковiй послiдовностi технологiчних операцiй та/або стерилiзацiї, або в разi безперервного виробничого процесу усi одиницi готової продукцiї, якi виробляли за певний вiдрiзок часу.
Максимально припустиме вiдхилення вмiсту дiючої речовини в готовому лiкарському засобi, на момент його виробництва, не повинно перевищувати ± 5 %, за винятком вiдповiдним чином обґрунтованих випадкiв.
Необхiдно надати докладну iнформацiю про специфiкацiї (при випуску й протягом термiну придатностi), з обґрунтуванням їхнього вибору, методiв аналiзу та їх валiдацiї.
3.2.P.6. Стандартнi зразки та препарати
Необхiдно визначити та докладно описати стандартнi препарати та стандартнi зразки, якi використовуються при контролi готового лiкарського засобу, якщо про них не вказано в роздiлi, що стосується дiючої речовини.
3.2.P.7. Система упаковка/укупорка
Необхiдно надати опис контейнера та укупорювальної системи, включаючи зазначення матерiалiв, з яких зроблено кожний компонент первинної упаковки, а також їх специфiкацiї. Специфiкацiї повиннi включати опис i методи контролю. За потреби, має надаватись iнформацiя про нефармакопейнi методи (включаючи їхню валiдацiю).
Для нефункцiональних зовнiшнiх пакувальних матерiалiв надається тiльки короткий опис. Для функцiональних компонентiв вторинної упаковки надається додаткова iнформацiя.
3.2.P.8. Стабiльнiсть
а) Необхiдно надати короткi резюме про види проведених дослiджень, використанi протоколи i отриманi пiд час дослiджень результати.
б) Необхiдно надати оформленi у вiдповiдному форматi докладнi результати дослiдження стабiльностi, включаючи вiдомостi про аналiтичнi методики, якi використовуються для одержання даних, i валiдацiю цих методик.
в) Необхiдно надати протокол з вивчення стабiльностi у пiсляреєстрацiйний перiод i гарантiї заявника щодо цих дослiджень.
4. Модуль 4: ЗВIТИ ПРО ДОКЛIНIЧНI ДОСЛIДЖЕННЯ
4.1. Змiст
Загальний план Модуля 4:
- Змiст.
- Звiти про дослiдження.
- Фармакологiя
- Первинна фармакодинамiка.
- Вторинна фармакодинамiка.
- Фармакологiя безпечностi.
- Фармакодинамiчнi взаємодiї.
- Фармакокiнетика
- Аналiтичнi методики та звiти щодо їх валiдацiї.
- Усмоктування.
- Розподiл.
- Метаболiзм.
- Виведення.
- Фармакокiнетичнi взаємодiї (доклiнiчнi).
- Iншi фармакокiнетичнi дослiдження.
- Токсикологiя
- Токсичнiсть при одноразовому введеннi.
- Токсичнiсть при повторних уведеннях.
- Генотоксичнiсть.
- In vitro
- In vivo (уключаючи додаткову оцiнку з токсикокiнетики).
- Канцерогеннiсть.
- Довгостроковi дослiдження.
- Короткостроковi дослiдження або дослiдження середньої тривалостi.
- Додатковi дослiдження.
- Репродуктивна токсичнiсть та токсичний вплив на розвиток потомства.
- Вплив на фертильнiсть i раннiй ембрiональний розвиток.
- Ембрiотоксичнiсть.
- Пренатальна i постнатальна токсичнiсть.
- Дослiдження, при яких препарат уводиться потомству (нестатевозрiлим тваринам) та/або оцiнюється вiддалена дiя.
- Мiсцева переносимiсть.
- Додатковi дослiдження токсичностi
- Антигеннiсть (утворення антитiл).
- Iмунотоксичнiсть.
- Дослiдження механiзмiв дiї.
- Лiкарська залежнiсть.
- Метаболiти.
- Домiшки.
- Iнше.
- Посилання на джерела лiтератури.
4.2. Звiти про дослiдження
Особливу увагу необхiдно звернути на низку ключових моментiв.
1) Фармакологiчнi та токсикологiчнi випробування повиннi визначити:
а) потенцiйну токсичнiсть лiкарського засобу та будь-якi небезпечнi або небажанi токсичнi реакцiї, що можуть спостерiгатися за пропонованих умов його застосування людиною; має бути наведеною їхня оцiнка, з урахуванням вiдповiдних патологiчних станiв;
б) фармакологiчнi властивостi лiкарського засобу за якiсними i кiлькiсними показниками, стосовно запропонованого клiнiчного застосування. Всi результати повиннi бути достовiрними i мати загальне застосування. При плануваннi експериментальних дослiджень i оцiнцi отриманих даних необхiдно використовувати методи математичної та статистичної обробки результатiв.
Крiм того, необхiдно надати клiнiцистам iнформацiю про терапевтичний i токсикологiчний потенцiал лiкарського засобу.
2) Для бiологiчних лiкарських засобiв, таких як iмунологiчнi лiкарськi засоби i лiкарськi засоби, отриманi з кровi або плазми людини, може знадобитися адаптацiя вимог даного Модуля до конкретного лiкарського засобу, тому заявник повинен надати обґрунтування використаної програми дослiдження.
При пiдготовцi програми дослiдження необхiдно враховувати, що:
всi дослiдження, що вимагають повторного введення лiкарського засобу, мають плануватися з огляду на ймовiрну стимуляцiю утворення антитiл i впливу антитiл на органiзм;
також необхiдно розглянути питання доцiльностi проведення дослiджень репродуктивної функцiї, ембрiональної/фетальної i перинатальної токсичностi i можливої мутагенної та канцерогенної дiї. Якщо причиною токсичностi є не дiюча речовина, а iншi речовини, то можна не проводити дослiдження, за умови, коли iснує достовiрне пiдтвердження щодо вилучення цих компонентiв з лiкарського засобу.
3) Якщо допомiжна речовина використовується у фармацевтичнiй практицi вперше, необхiдно провести її токсикологiчнi та фармакокiнетичнi дослiдження.
4) Якщо iснує ймовiрнiсть значного розпаду лiкарського засобу пiд час його зберiгання, необхiдно розглянути питання про проведення токсикологiчного дослiдження продуктiв розпаду.
4.2.1. Фармакологiя
До фармакологiчних дослiджень необхiдно застосовувати два рiзних пiдходи.
- По-перше, фармакодинамiчна активнiсть лiкарського засобу, що пропонується до терапевтичного застосування, має бути вiдповiдним чином дослiдженою i описаною. По змозi повиннi використовуватися визнанi й валiдованi методики дослiдження як in vivo, так i in vitro. Опис нових експериментальних методик повинен бути достатньо докладним, щоб забезпечити їхнє вiдтворення. Результати потрiбно надавати за кiлькiсними показниками, наприклад, кривими доза-ефект та/або час-ефект тощо. Результати повиннi зiставлятися з даними, що характеризують речовину або речовини з аналогiчною терапевтичною дiєю. Вiдсутнiсть порiвняльних дослiджень має бути обґрунтованою.
- По-друге, дослiдник повинен надати данi про основнi фармакологiчнi властивостi дiючої речовини, iз зазначенням її побiчної дiї на основнi функцiї фiзiологiчних систем органiзму. Якщо дози лiкарського засобу, що викликають негативнi побiчнi реакцiї, є близькими до доз, рекомендованих для медичного застосування, цi дослiдження мають бути поглибленими.
Якщо експериментальнi методи не є стандартними, вони мають бути достатньо детально описаними, аби мати можливiсть їх вiдтворення i пiдтвердження їх достовiрностi. Результати експерименту мають бути чiтко викладеними i доведено їх статистичну достовiрнiсть. Будь-якi кiлькiснi змiни реакцiй, що виникли у вiдповiдь на повторне введення дiючої речовини, мають бути дослiдженими.
Вивчення фiксованих комбiнацiй дiючих речовин стосовно їх фармакодинамiчної взаємодiї повинне ґрунтуватися або на фармакологiчних передумовах, або на показаннях для їх застосування. У першому випадку фармакодинамiчне дослiдження повинне пiдтвердити взаємодiї, що роблять таку комбiнацiю значимою для терапевтичного застосування. У другому випадку, коли наукове обґрунтування такої комбiнацiї речовин базується на експериментальнiй терапiї, дослiдження має встановити можливiсть пiдтвердження на тваринах дiї, що очiкується вiд такої комбiнацiї речовин, i, принаймнi, значимiсть будь-яких виявлених побiчних реакцiй.
4.2.2. Фармакокiнетика
Фармакокiнетичнi дослiдження включають аналiз всiх процесiв, що вiдбуваються з дiючою речовиною i її метаболiтами в органiзмi, та охоплюють вивчення всмоктування, розподiлу, бiотрансформацiї та виведення цих речовин.
Дослiдження кожного з цих етапiв може виконуватися як за допомогою фiзичних, хiмiчних або бiологiчних методiв, так i шляхом вивчення фактичної фармакодинамiчної активностi самої дiючої речовини.
Iнформацiя про розподiл i виведення з органiзму є необхiдною у всiх випадках, коли такi данi є обов'язковими для визначення доз для людини, та стосовно хiмiотерапевтичних лiкарських засобiв (антибiотикiв тощо) i речовин, використання яких залежить вiд їх нефармакодинамiчних ефектiв (наприклад, численнi дiагностичнi засоби тощо).
Можна також провести дослiдження in vitro, перевагою яких є використання тест-систем людського походження та порiвняння з тест-системами тваринного походження (тобто зв'язування з бiлками, метаболiзм, взаємодiя мiж лiкарськими засобами).
Фармакокiнетичнi дослiдження фармакологiчно активних речовин є обов'язковими. При використаннi нових фiксованих комбiнацiй вiдомих дiючих речовин, що вже були дослiдженими, вiдповiдно до положень Порядку, фармакокiнетичнi дослiдження можуть не проводитися, якщо таке рiшення обґрунтовано результатами дослiдження токсичностi та експериментальних терапевтичних випробувань.
Дизайн фармакокiнетичних дослiджень має забезпечувати порiвняння даних для тварин i людини та екстраполяцiю на людину результатiв, отриманих для тварин.
4.2.3. Токсикологiя
а) Токсичнiсть при одноразовому введеннi.
Дослiдження токсичностi при одноразовому введеннi включає якiсний i кiлькiсний аналiз токсичних проявiв, що можуть виникнути внаслiдок одноразового введення дiючої речовини або речовин, якi мiстяться в лiкарському засобi у таких пропорцiях i фiзико-хiмiчному станi, як i у готовому лiкарському засобi.
Дослiдження токсичностi, при введеннi одноразової дози, повинно проводитися вiдповiдно до iснуючих вимог i методичних рекомендацiй.
б) Токсичнiсть при повторних (багаторазових) уведеннях.
Дослiдження токсичностi при повторному (багаторазовому) введеннi має бути спрямованим на виявлення будь-яких фiзiологiчних та/або паталогоанатомiчних змiн, що виникли внаслiдок багаторазового введення дiючої речовини або комбiнацiї дiючих речовин, та визначення того, як цi змiни залежать вiд дози.
Як правило, бажано, щоб було виконано два дослiдження - одне короткострокове, тривалiстю 2 - 4 тижнi, iнше - довгострокове. Тривалiсть останнього залежить вiд тривалостi клiнiчного застосування лiкарського засобу. Його метою є експериментальне визначення i опис потенцiйних побiчних реакцiй, що мають бути врахованими при проведеннi клiнiчних випробувань.
в) Генотоксичнiсть
Метою вивчення мутагенного та кластогенного потенцiалу є виявлення порушень, якi може спричинити дiюча речовина в генетичному матерiалi окремого органiзму або в клiтинах. Мутагеннi речовини є небезпечними для здоров'я людини, оскiльки дiя мутагену спричиняє мутацiї в статевих клiтинах i виникнення спадкових порушень, а також у соматичних клiтинах, що може призводити до розвитку злоякiсних новоутворень. Цi дослiдження є обов'язковими для всiх нових дiючих речовин.
г) Канцерогеннiсть
Дослiдження канцерогенного потенцiалу зазвичай проводяться, якщо:
1. Лiкарський засiб призначено для тривалого безперервного або перiодичного (з перервами) застосування протягом усього життя хворого.
2. При проведеннi токсикологiчних дослiджень токсичностi при повторному (багаторазовому) введеннi лiкарського засобу виявлено змiни, що викликають занепокоєння з приводу їхнього канцерогенного потенцiалу.
3. Дiюча речовина належить до хiмiчного класу або є близькою за структурою до вiдомих канцерогенiв або коканцерогенiв.
Немає необхiдностi проводити такi дослiдження з безумовно генотоксичними сполуками, оскiльки вважається, що вони є трансвидовими канцерогенами i становлять небезпеку для людини.
ґ) Репродуктивна токсичнiсть та токсичний вплив на розвиток потомства
Дослiдження можливих порушень репродуктивної функцiї у чоловiкiв та жiнок, а також негативного впливу на потомство здiйснюються за допомогою вiдповiдних випробувань. Вони включають дослiдження впливу на репродуктивну функцiю статевозрiлих самцiв i самиць, дослiдження токсичного та тератогенного впливу на потомство на всiх стадiях розвитку вiд зачаття до статевої зрiлостi, а також латентних ефектiв, коли дослiджуваний лiкарський засiб застосовувався для лiкування вагiтних самиць.
Вiдсутнiсть подiбних дослiджень має бути вiдповiдним чином обґрунтованою.
Залежно вiд показань для застосування лiкарського засобу може знадобитись проведення додаткових дослiджень (розвитку потомства), наприклад, за наявностi обґрунтування введення лiкарського засобу статевонезрiлим тваринам.
Дослiдження ембрiотоксичностi, як правило, проводяться на двох видах ссавцiв, одним iз яких не є гризуни. Дослiдження пери- та постнатальної токсичностi має проводитися, принаймнi, на одному видi тварин. Якщо вiдомо, що метаболiзм лiкарського засобу для певного виду тварин є аналогiчним метаболiзму у людини, при проведеннi дослiджень доцiльно використовувати саме цей вид. Бажано також, щоб один з видiв тварин був тим самим, який використовувався при проведеннi дослiджень токсичностi при повторному (багаторазовому) введеннi.
При плануваннi дослiджень необхiдно враховувати рiвень наукових знань на момент подачi заяви.
д) Мiсцева переносимiсть
Метою вивчення мiсцевої переносимостi є визначення мiсцевої дiї лiкарського засобу (дiючих i допомiжних речовин) на тканини органiзму в тих дiлянках, що можуть контактувати з лiкарським засобом, внаслiдок його введення при клiнiчному застосуваннi.
Стратегiя дослiдження має бути спрямованою на те, щоб вiдрiзнити будь-який механiчний вплив уведення або дiю, зумовлену фiзико-хiмiчними властивостями лiкарського засобу, вiд токсичного або фармакодинамiчного ефекту.
Дослiдження мiсцевої переносимостi має здiйснюватися з використанням лiкарського засобу, розробленого для застосування людиною. Тваринам контрольної групи вводиться наповнювач/розчинник для введення дослiджуваного лiкарського засобу та/або допомiжнi речовини. За необхiдностi, слiд додатково включати групу позитивного контролю або речовини порiвняння.
Дизайн дослiдження мiсцевої переносимостi (вибiр видiв тварин, тривалiсть, частота, спосiб уведення, дози) визначається завданнями дослiдження i рекомендованими умовами його клiнiчного застосування. За необхiдностi, проводять дослiдження зворотностi мiсцевих ушкоджень.
Дослiдження на тваринах можна замiнити випробуваннями з використанням валiдованих методiв in vitro, якщо результати дослiджень дозволяють визначити спiввiдношення користь/ризик.
Для хiмiчних речовин, що застосовуються мiсцево (наприклад дермальнi, ректальнi, вагiнальнi), має оцiнюватися їх сенсибiлiзувальний потенцiал з використанням щонайменше однiєї тест-системи (дослiдження на морських свинках або мiсцевих лiмфатичних вузлiв).
5. Модуль 5: ЗВIТИ ПРО КЛIНIЧНI ВИПРОБУВАННЯ
5.1. Змiст
Модуль 5 має таку загальну схему:
- Змiст звiтiв про клiнiчнi випробування.
- Перелiк всiх клiнiчних випробування у виглядi таблиць.
- Звiти про клiнiчнi випробування.
- Звiти про бiофармацевтичнi дослiдження
- Звiти про дослiдження бiодоступностi.
- Звiти про порiвняльне дослiдження бiодоступностi та бiоеквiвалентностi.
- Звiт про вивчення кореляцiї in vitro - in vivo.
- Звiти про бiоаналiтичнi та аналiтичнi методики.
- Звiти, що стосуються дослiдження фармакокiнетики при використаннi бiоматерiалiв людського походження
- Звiти про дослiдження зв'язування з бiлками плазми.
- Звiти про дослiдження метаболiзму в печiнцi та взаємодiй.
- Звiти про дослiдження з використанням iнших бiоматерiалiв людського походження.
- Звiти про фармакокiнетичнi дослiдження у людини
- Звiти про фармакокiнетичнi дослiдження у здорових людей та початкової переносимостi.
- Звiти про вивчення фармакокiнетики на пацiєнтах та першi дослiдження переносимостi.
- Звiти про вивчення фармакокiнетики i внутрiшнiх факторiв.
- Звiти про вивчення фармакокiнетики i зовнiшнiх факторiв.
- Звiти про популяцiйнi дослiдження фармакокiнетики.
- Звiти про фармакодинамiчнi дослiдження у людини
- Звiти про дослiдження фармакодинамiки та фармакокiнетики/ фармакодинамiки на здорових добровольцях.
- Звiти про дослiдження фармакодинамiки та фармакокiнетики/ фармакодинамiки на пацiєнтах.
- Звiти про дослiдження ефективностi та безпечностi
- Звiти про контрольованi клiнiчнi дослiдження щодо заявлених показань для застосування.
- Звiти про неконтрольованi клiнiчнi дослiдження.
- Звiти про аналiз даних бiльш нiж одного дослiдження, включаючи будь-якi формальнi iнтегрованi аналiзи, мета-аналiзи та перехреснi аналiзи.
- Звiти про iншi дослiдження.
- Звiти про пiсляреєстрацiйний досвiд застосування
- Зразки iндивiдуальних реєстрацiйних форм та списки пацiєнтiв
- Посилання на джерела лiтератури.
5.2. Перелiк усiх клiнiчних випробувань у виглядi таблиць
Особливу увагу необхiдно звернути на таке:
а) Клiнiчна iнформацiя, яку необхiдно надати, згiдно з пунктом 6 Порядку, повинна дозволити сформувати достатньо обґрунтованi й достовiрнi, з наукової точки зору, висновки щодо того, чи вiдповiдає дослiджуваний лiкарський засiб умовам видачi реєстрацiйного посвiдчення. Отже, важливою вимогою є те, що оприлюдненню пiдлягають результати всiх клiнiчних випробувань, як сприятливi так i несприятливi.
б) Клiнiчним випробуванням завжди мають передувати вiдповiднi фармакологiчнi та токсикологiчнi дослiдження, проведенi на тваринах, вiдповiдно до вимог Модуля 4 реєстрацiйного досьє. Дослiдник повинен ознайомитися з висновками, зробленими в результатi фармакологiчних i токсикологiчних дослiджень, i тому заявник повинен надати йому, принаймнi, брошуру дослiдника, у яку повинна ввiйти вся вiдповiдна iнформацiя, вiдома на момент початку клiнiчних випробувань, включаючи хiмiчнi, фармакологiчнi та бiологiчнi данi, результати токсикологiчних, фармакокiнетичних i фармакодинамiчних дослiджень на тваринах, а також результати попереднiх клiнiчних випробувань, що надають адекватнi данi для обґрунтування характеру, масштабу та тривалостi планованого дослiдження; повнi звiти про фармакологiчнi та токсикологiчнi дослiдження повиннi надаватися на вимогу. Вiдносно матерiалiв людського або тваринного походження, повиннi бути задiянi всi наявнi засоби для забезпечення безпечностi, у зв'язку з можливим поширенням збудникiв iнфекцiї, до початку дослiдження.
в) Власники реєстрацiйного посвiдчення повиннi забезпечити, щоб основна документацiя клiнiчного дослiдження (в тому числi iндивiдуальнi реєстрацiйнi форми), зберiгалася у власникiв отриманих результатiв, за винятком iсторiй хвороби суб'єктiв дослiджень:
- принаймнi, протягом п'ятнадцяти рокiв пiсля завершення або припинення дослiдження або,
- принаймнi, протягом двох рокiв пiсля закiнчення термiну дiї останнього реєстрацiйного посвiдчення в Українi i за вiдсутностi заяв про державну реєстрацiю в уповноваженому органi МОЗ України,
- принаймнi протягом двох рокiв пiсля формального припинення клiнiчної розробки дослiджуваного лiкарського засобу.
Iсторiї хвороби суб'єктiв дослiджень повиннi зберiгатися вiдповiдно до чинного законодавства та згiдно з максимальним перiодом часу, дозволеним клiнiкою, iнститутом або установою приватної практики.
Документи можуть зберiгатися тривалiший час, якщо цього вимагають вiдповiднi регламентувальнi правила або за згодою зi спонсором дослiдження. Спонсор зобов'язаний iнформувати медичнi заклади, на базi яких проводилося дослiдження, про те, що бiльше немає необхiдностi зберiгати документи.
Спонсор або iнший власник даних повинен зберiгати всю документацiю стосовно дослiджень увесь час, протягом якого лiкарський засiб має реєстрацiю. Ця документацiя включає: протокол, що мiстить обґрунтування, цiлi, статистичнi методи i методологiю дослiдження з умовами його проведення та органiзацiї, а також докладну iнформацiю про дослiджуваний лiкарський засiб, препарат порiвняння та/або плацебо; стандартнi операцiйнi процедури; всi письмовi вiдкликання по протоколах та процедурах; брошуру дослiдника; iндивiдуальну реєстрацiйну форму по кожному суб'єкту дослiдження; заключний звiт i сертифiкат про проходження аудита (якщо такий є). Заключний звiт повинен зберiгатися спонсором дослiдження або наступним власником реєстрацiйного посвiдчення протягом п'яти рокiв пiсля закiнчення дiї реєстрацiйного посвiдчення на лiкарський засiб.
Власник реєстрацiйного посвiдчення має вжити заходи щодо архiвування документацiї, вiдповiдно до чинних нормативних вимог.
Будь-яка змiна права власностi щодо наявних даних повинна бути оформленою документально.
Всi данi та документи повиннi надаватися на вимогу вiдповiдних уповноважених органiв.
г) Опис кожного клiнiчного дослiдження повинен мiстити достатню кiлькiсть iнформацiї, щоб скласти об'єктивний висновок про:
- протокол, що мiстить обґрунтування, цiлi, статистичний метод i методологiю дослiдження з умовами його проведення та органiзацiї, i докладну iнформацiю про дослiджуваний лiкарський засiб;
- сертифiкат про проходження аудиту (якщо такий проводився);
- список дослiдникiв;
- кожний дослiдник повинен повiдомити своє прiзвище, адресу, мiсце роботи, посаду, квалiфiкацiйнi данi та обов'язки при проведеннi клiнiчних дослiджень;
- вказати, де проводилося дослiдження, надати iнформацiю щодо кожного окремого суб'єкта дослiдження, включаючи iндивiдуальнi реєстрацiйнi форми;
- заключний звiт, пiдписаний дослiдником, а при багатоцентровому дослiдженнi - всiма дослiдниками або вiдповiдальним дослiдником.
ґ) Опис клiнiчного дослiдження, про яке йшлося вище, має направлятись у вiдповiдний регуляторний орган. Однак за згодою з регуляторним органом, заявник може не вiдправляти частини даної iнформацiї. Повна документацiя має надаватись на вимогу.
Дослiдник, на основi експериментальних доказiв, має висловити свою думку про безпечнiсть лiкарського засобу за звичайних умов його застосування, його переносимiсть, ефективнiсть, будь-яку корисну iнформацiю вiдносно показань для застосування та протипоказань, дозувань, тривалостi терапiї, а також щодо особливих запобiжних заходiв, яких необхiдно вжити пiд час лiкування та при появi клiнiчних симптомiв передозування. У звiтi про результати багатоцентрового дослiдження вiдповiдальний дослiдник у своїх висновках повинен, вiд iменi всiх центрiв, висловити думку про безпечнiсть та ефективнiсть дослiджуваного лiкарського засобу.
д) Клiнiчнi спостереження щодо кожного дослiдження повиннi бути узагальненими iз зазначенням:
1) кiлькостi та статi суб'єктiв дослiдження, якi отримали лiкування;
2) вiдбору i розподiлу за вiком суб'єктiв у дослiджуваних та контрольних групах;
3) числа суб'єктiв, якi достроково вибули з дослiдження, i причин, з яких це вiдбулося;
4) якщо контрольованi дослiдження проводилися за зазначених вище умов, указати, що вiдбувалося з контрольною групою:
- не одержувала лiкування;
- одержувала плацебо;
- одержувала iнший лiкарський засiб з вiдомою дiєю;
- одержувала iнший вид лiкування без застосування лiкарських засобiв;
5) частоти побiчних реакцiй, що спостерiгалися;
6) подробиць щодо суб'єктiв дослiдження, що входять до груп пiдвищеного ризику, наприклад, люди лiтнього вiку, дiти, вагiтнi або жiнки репродуктивного вiку, або хворi, фiзiологiчний або патологiчний стан яких вимагає особливої уваги;
7) параметрiв або критерiїв оцiнки ефективностi, та отриманих результатiв;
8) статистичної оцiнки результатiв, якщо цього вимагає дизайн дослiдження, i використаних змiнних факторiв.
е) Додатково дослiдник завжди повинен вказувати свої спостереження про:
1) будь-якi ознаки звикання, залежностi або труднощiв у суб'єктiв дослiдження, що виникають при вiдмiнi лiкарського засобу;
2) будь-якi взаємодiї, що мали мiсце при одночасному введеннi з iншими лiкарськими засобами;
3) критерiї, що визначають необхiднiсть виключення деяких пацiєнтiв iз числа суб'єктiв дослiдження;
4) фатальнi випадки пiд час дослiдження або в перiод подальшого спостереження.
є) Iнформацiя про нову комбiнацiю дiючих речовин повинна бути iдентичною даним про новий лiкарський засiб, i до неї необхiдно включити обґрунтування безпечностi та ефективностi комбiнацiї.
ж) У разi повної або часткової вiдсутностi даних необхiдно надати пояснення. Якщо при проведеннi клiнiчних дослiджень буде отримано несподiванi результати, необхiдно провести додатковi доклiнiчнi токсикологiчнi та фармакологiчнi дослiдження та зробити огляд отриманих результатiв.
з) Якщо лiкарський засiб призначено для тривалого застосування, необхiдно надати опис будь-яких змiн фармакологiчної дiї в результатi багаторазового застосування лiкарського засобу, а також необхiдно обґрунтувати вибiр дозувань для тривалого застосування.
5.3. Звiти про клiнiчнi випробування
5.3.1. Звiти про бiофармацевтичнi дослiдження
Необхiдно надати звiти про дослiдження бiодоступностi, порiвняльної бiодоступностi, бiоеквiвалентностi, звiти про дослiдження кореляцiї in vitro - in vivo i опис бiоаналiтичних й аналiтичних методик.
Крiм того, за потреби демонстрацiї бiоеквiвалентностi лiкарських засобiв, зазначених у пунктi 6.3 Порядку, має бути проведена оцiнка їхньої бiодоступностi.
5.3.2. Звiти, що стосуються дослiдження фармакокiнетики при використаннi бiоматерiалiв людського походження
У цьому додатку пiд термiном "бiоматерiали людського походження" розумiють бiлки, клiтини, тканини й пов'язанi з ними матерiали, отриманi вiд людини, якi використовуються при проведеннi дослiджень in vitro або ex vivo, з метою оцiнки фармакокiнетичних властивостей дiючих речовин.
Тому необхiдно надати звiти про дослiдження зв'язування з бiлками плазми, метаболiзму в печiнцi та взаємодiї дiючої речовини, а також дослiдження з використанням iнших бiоматерiалiв людського походження.
5.3.3. Звiти про фармакокiнетичнi дослiдження у людини
а) Необхiдно описати такi фармакокiнетичнi характеристики:
- абсорбцiя (швидкiсть i ступiнь);
- розподiл;
- метаболiзм;
- виведення.
Необхiдно надати опис клiнiчно важливих характеристик, включаючи значення кiнетичних даних при визначеннi схеми прийому лiкарського засобу для пацiєнтiв iз груп ризику, i вiдмiнностей мiж людиною та видами тварин, використаних при проведеннi доклiнiчних дослiджень.
Крiм стандартних фармакокiнетичних дослiджень з використанням значної кiлькостi зразкiв при фармакокiнетичних аналiзах у популяцiї, що базуються на розрiдженому вiдборi проб пiд час клiнiчних дослiджень, також може розглядатися питання впливу внутрiшнiх i зовнiшнiх факторiв на варiабельнiсть взаємозв'язку мiж дозою i фармакокiнетичним вiдгуком. Необхiдно надати звiти про дослiдження фармакокiнетики та першi дослiдження переносимостi лiкарського засобу здоровими добровольцями та пацiєнтами, звiти про вивчення фармакокiнетики, з метою оцiнки впливу внутрiшнiх i зовнiшнiх факторiв, а також звiти про фармакокiнетичнi дослiдження в популяцiї.
б) Якщо лiкарський засiб зазвичай застосовується разом з iншими лiкарськими засобами, має бути наданий опис дослiдження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрацiї можливої змiни фармакологiчної дiї.
Необхiдно вивчити фармакокiнетичнi взаємодiї дiючої речовини з iншими лiкарськими засобами або речовинами.
5.3.4. Звiти про дослiдження фармакодинамiки в людини
а) Необхiдно пiдтвердити кореляцiю фармакодинамiчної дiї та ефективностi, включаючи:
- взаємозв'язок доза-вiдгук та її розвиток у часi;
- обґрунтування дозувань i способiв уведення;
- механiзм дiї, якщо можливо.
Необхiдно надати опис фармакодинамiчної дiї, не пов'язаний з ефективнiстю.
Демонстрацiя фармакодинамiчної дiї в людини сама по собi не достатня для того, щоб зробити висновки стосовно будь-якої конкретної потенцiйної терапевтичної дiї.
б) Якщо лiкарський засiб, зазвичай, застосовується разом з iншими лiкарськими продуктами, повинен бути наданим опис дослiдження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрацiї можливої змiни фармакологiчної дiї.
Необхiдно вивчити фармакодинамiчну взаємодiю дiючої речовини з iншими лiкарськими засобами або речовинами.
5.3.5. Звiти про дослiдження ефективностi та безпечностi
5.3.5.1. Звiти про контрольованi клiнiчнi дослiдження щодо пiдтвердження заявлених показань для застосування
Як правило, клiнiчнi дослiдження повиннi бути, за можливостi, рандомiзованими "контрольованими клiнiчними дослiдженнями", де дослiджуваний лiкарський засiб порiвнюється iз плацебо та вiдомим лiкарським засобом вiдомої терапевтичної ефективностi; використання будь-якого iншого дизайну дослiдження необхiдно обґрунтувати. Лiкування контрольних груп буде рiзним у кожному конкретному випадку та буде залежати вiд етичних норм й галузi терапiї; тому в окремих випадках, можливо, буде доцiльнiше порiвнювати ефективнiсть нового лiкарського засобу з ефектом вiдомого лiкарського засобу вiдомої терапевтичної ефективностi, нiж з дiєю плацебо.
1) Наскiльки це можливо i особливо при проведеннi дослiджень, де є ускладненою об'єктивна оцiнка ефекту лiкарського засобу, необхiдно застосовувати заходи, що дозволяють уникнути необ'єктивної оцiнки, включаючи методи рандомiзацiї та слiпого контролю.
2) Протокол дослiдження повинен включати докладний опис використаних статистичних методiв, число суб'єктiв дослiдження й причини для їхнього включення (включаючи розрахунки статистичної потужностi дослiджень), застосований рiвень значимостi та опис статистичної одиницi. Заходи, застосованi для уникнення необ'єктивної оцiнки, особливо методи рандомiзацiї, мають бути вiдповiдним чином документованi. Включення великої кiлькостi суб'єктiв для участi в дослiдженнi не повинне вважатися адекватною замiною вiдповiдному контрольованому дослiдженню.
При аналiзi даних з безпечностi необхiдно взяти до уваги обставини, що привели до змiни дози або необхiдностi супутнього застосування iншого лiкарського засобу, серйозних побiчних реакцiй, реакцiй, якi послужили причиною виключення з участi в дослiдженнi та смертi. Необхiдно iдентифiкувати суб'єктiв або групи суб'єктiв дослiдження з пiдвищеним ступенем ризику й звернути особливу увагу на потенцiйно вразливi групи, кiлькiсть яких може бути невеликою, наприклад, дiти, вагiтнi, люди лiтнього вiку зi слабким здоров'ям, люди зi значними порушеннями обмiну речовини або екскрецiї та iн. Необхiдно пiдкреслити значення оцiнки безпечностi для можливих видiв застосування лiкарського засобу.
5.3.5.2. Звiти про неконтрольованi клiнiчнi дослiдження, звiти про аналiзи даних за кiлькома дослiдженнями i звiти про iншi клiнiчнi дослiдження
Цi звiти необхiдно надати.
5.3.6. Звiти про пiсляреєстрацiйний досвiд застосування
Якщо лiкарський засiб уже зареєстровано в iнших країнах, необхiдно надати iнформацiю про побiчнi реакцiї на розглянутий лiкарський засiб та лiкарськi засоби з тiєю(-ими) самою(-ими) дiючою(-ими) речовиною(-ами), за можливостi, порiвняно з показниками їхнього застосування.
5.3.7. Зразки iндивiдуальних реєстрацiйних форм та iндивiдуальнi списки пацiєнтiв
Згiдно з вiдповiдними вимогами форми iндивiдуальних повiдомлень i перелiки iндивiдуальних даних про пацiєнта повиннi передбачатися й надаватися в тому самому порядку, що й звiти про клiнiчне випробування, а також iндексуватися вiдповiдно до кожного дослiдження.
Частина II
СПЕЦIАЛЬНI ВИМОГИ ДО МАТЕРIАЛIВ РЕЄСТРАЦIЙНОГО
ДОСЬЄ ЗА РIЗНИМИ ТИПАМИ ЗАЯВ
Деякi лiкарськi засоби мають спецiальнi характеристики, а саме такi, за яких необхiдно пристосовувати всi вимоги до реєстрацiйного досьє, викладенi в частинi I цього додатка. Для врахування цих особливостей заявник повинен подавати вiдповiдним чином пiдготовлене та адаптоване досьє.
1. ДОБРЕ ВИВЧЕНЕ МЕДИЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ
Для лiкарських засобiв, дiючу(-i) речовину(-и) яких добре вивчено в медичному застосуваннi (див. пункт 2.15 Порядку) з пiдтвердженою ефективнiстю та прийнятним рiвнем безпечностi, застосовуються такi особливi правила.
Заявник повинен подавати Модулi 1, 2 i 3, як зазначено в частинi I цього додатка.
Для Модулiв 4 i 5 доклiнiчнi та клiнiчнi характеристики лiкарського засобу необхiдно вказувати у докладнiй науковiй бiблiографiї.
Для пiдтвердження добре вивченого медичного застосування мають застосовуватися спецiальнi правила:
а) Фактори, якi необхiдно враховувати при визначеннi добре вивченого медичного застосування компонентiв лiкарських засобiв:
- час, протягом якого використовується дiюча речовина,
- кiлькiснi аспекти використання дiючої речовини,
- ступiнь наукового iнтересу у використаннi дiючої речовини (з посиланням на опублiкованi науковi джерела) i
- послiдовнiсть наукових оцiнок.
Таким чином, можуть знадобитися рiзнi перiоди часу для визначення добре вивченого застосування рiзних дiючих речовин. Однак у кожному разi перiод часу, необхiдний для визначення добре вивченого медичного застосування дiючої речовини, має бути не меншим за 10 рокiв з моменту першого систематичного та документованого використання цiєї дiючої речовини як лiкарського засобу.
б) Документацiя, надана заявником, повинна включати всi аспекти оцiнки безпечностi та ефективностi, мiстити або давати посилання на огляд вiдповiдної лiтератури, з урахуванням до- та пiсляреєстрацiйних дослiджень, та опублiкованої наукової лiтератури стосовно отриманого досвiду застосування у формi епiдемiологiчних дослiджень i, зокрема, у порiвняльних епiдемiологiчних дослiдженнях. Повинна надаватися вся документацiя, як позитивна, так i негативна. Щодо аспектiв про "добре вивчене медичне застосування" необхiдно уточнити, що "бiблiографiчне посилання" на iншi джерела доказiв (пiсляреєстрацiйнi дослiдження, епiдемiологiчнi дослiдження тощо), а не тiльки наявнi данi, що стосуються методiв контролю та випробувань, можуть бути вагомим доказом безпечностi та ефективностi лiкарського засобу за умови, що в матерiалах реєстрацiйного досьє чiтко пояснено та обґрунтовано використання цих джерел iнформацiї.
в) Особливу увагу необхiдно придiлити iнформацiї, якої не вистачає, та необхiдно обґрунтувати, чому може вважатися доведеним прийнятний рiвень безпечностi та/або ефективностi, незважаючи на вiдсутнiсть деяких дослiджень.
г) У доклiнiчних та/або клiнiчних оглядах необхiдно пояснити значимiсть будь-яких поданих даних, що стосуються лiкарського засобу, вiдмiнного вiд того, який призначений для випуску. Необхiдно надати обґрунтування з приводу того, чи можна дослiджуваний лiкарський засiб уважати подiбним до вже зареєстрованого лiкарського засобу, незважаючи на iснуючi розходження.
ґ) Пiсляреєстрацiйний досвiд використання iнших лiкарських засобiв, що мiстять тi самi компоненти, є особливо важливим, i заявники мають придiлити цьому питанню належну увагу.
2. ПО СУТI АНАЛОГIЧНI ЛIКАРСЬКI ЗАСОБИ
а) Реєстрацiйнi досьє, поданi на лiкарськi засоби вiдповiдно до пункту 6.3.1 Порядку, повиннi мiстити данi, описанi в Модулях 1, 2 i 3 частини I цього додатка за умови, що заявник має дозвiл власника реєстрацiйного посвiдчення референтного лiкарського засобу щодо посилання на Модулi 4 i 5 його реєстрацiйного досьє.
б) Реєстрацiйнi досьє, поданi вiдповiдно до пункту 6.3.3 Порядку, повиннi мiстити данi, описанi в Модулях 1, 2 i 3 частини I цього додатка, а також данi, що доводять бiодоступнiсть i бiоеквiвалентнiсть з оригiнальним лiкарським засобом, за умови, що вiн не є бiологiчним лiкарським засобом (див. роздiл 4 частини II цього додатка "Подiбнi бiологiчнi лiкарськi засоби").
Для цих лiкарських засобiв доклiнiчнi/клiнiчнi огляди/резюме мають включати такi елементи:
- обґрунтування того, що лiкарський засiб є по сутi аналогiчним;
- короткий опис домiшок, наявних у серiях дiючої(-их) речовини(-н), а також у готовому лiкарському засобi (i, за можливостi, продуктiв розпаду, що виникають при зберiганнi), який передбачається використовувати як лiкарський засiб, призначений для випуску, разом з оцiнкою цих домiшок;
- оцiнка дослiджень бiоеквiвалентностi або обґрунтування того, чому дослiдження не проводилися вiдповiдно до керiвництва з дослiдження бiодоступностi та бiоеквiвалентностi;
- остання опублiкована лiтература, що є актуальною для дiючої речовини та даного реєстрацiйного досьє. Для цього можна використовувати анотацiї статей наукових журналiв;
- кожне твердження в короткiй характеристицi лiкарського засобу, яке не є вiдомим або не витiкає, виходячи з властивостей лiкарського засобу та/або його терапевтичної групи, необхiдно розглянути в доклiнiчних/клiнiчних оглядах/резюме та пiдтвердити опублiкованою лiтературою та/або додатковими дослiдженнями;
- за потреби заявник повинен надавати додатковi данi з метою доведення еквiвалентностi характеристик безпечностi та ефективностi рiзних солей, ефiрiв або похiдних зареєстрованої дiючої речовини, якщо вiн стверджує, що лiкарський засiб є по сутi аналогiчним.
3. ДОДАТКОВI ДАНI, НЕОБХIДНI ЗА ПЕВНИХ СИТУАЦIЙ
Якщо дiюча речовина по сутi аналогiчного лiкарського засобу має таку саму терапевтичну дiю, що й оригiнальний зареєстрований лiкарський засiб, але ця дiя пов'язана з iншою сiллю/ефiром/комплексом/похiдним, необхiдно пiдтвердити, що при цьому не змiнюється фармакокiнетика, фармакодинамiка та/або токсичнiсть тiєї частини речовини, яка є вiдповiдальною за данi властивостi, i може змiнити профiль безпечнiсть/ефективнiсть. Якщо таких доказiв не iснує, то дану речовину можна вважати новою дiючою речовиною.
Якщо лiкарський засiб призначено для iншого терапевтичного використання або представлено у iншiй лiкарськiй формi, або вiн має застосовуватися iншими шляхами введення, або в iнших дозах або за iншої позологiї, необхiдно надати результати вiдповiдних токсикологiчних i фармакологiчних дослiджень та/або клiнiчних випробувань.
4. ПОДIБНI БIОЛОГIЧНI ЛIКАРСЬКI ЗАСОБИ
Якщо iнформацiя, яка зазвичай надається для по сутi аналогiчних лiкарських засобiв (генерикiв, багатоджерельних, взаємозамiнних) (п. 6.3.3 Порядку), не дає змоги пiдтвердити подiбну природу двох бiологiчних лiкарських засобiв, необхiдно надати додатковi данi, особливо токсикологiчнi та клiнiчнi.
При поданнi заяви на реєстрацiю подiбного бiологiчного лiкарського засобу, пiсля закiнчення патентного захисту даних щодо зареєстрованого ранiше оригiнального бiологiчного лiкарського засобу, необхiдно застосовувати такий пiдхiд:
- iнформацiя, що подається, не повинна обмежуватися Модулями 1, 2, i 3 (фармацевтичнi, хiмiчнi та бiологiчнi данi), доповненими даними з бiоеквiвалентностi та бiодоступностi. Вид i кiлькiсть додаткових даних (тобто токсикологiчних та iншi доклiнiчних i, вiдповiдно, клiнiчних даних) мають визначатися у кожному окремому випадку згiдно з вiдповiдними вимогами та керiвництвами;
- у зв'язку з рiзноманiтнiстю бiологiчних лiкарських засобiв може знадобитися проведення iдентифiкувальних дослiджень, передбачених у Модулях 4 i 5 реєстрацiйного досьє, з урахуванням спецiальних характеристик кожного конкретного лiкарського засобу.
Основнi принципи, яких слiд дотримуватися, указано в керiвництвах, розроблених для такого виду лiкарських засобiв. У випадку, коли зареєстрований оригiнальний бiологiчний лiкарський засiб має бiльше одного показання до застосування, ефективнiсть i безпечнiсть подiбного лiкарського засобу повиннi пiдтверджуватися або, за потреби, доводитися окремо для кожного iз заявлених показань.
5. ЛIКАРСЬКI ЗАСОБИ З ФIКСОВАНОЮ КОМБIНАЦIЄЮ
Реєстрацiйнi матерiали, наданi вiдповiдно до пункту 6.5 Порядку, повиннi стосуватися нових лiкарських засобiв, вироблених з використанням, принаймнi, двох вiдомих дiючих речовин, якi ранiше не застосовувалися у даному сполученнi з метою терапiї.
Для таких лiкарських засобiв необхiдно надати повне досьє (Модулi 1 - 5). За можливостi, треба надати iнформацiю щодо дiльниць виробництва, допомiжних речовин та оцiнки безпечностi.
6. ВИНЯТКОВI ВИПАДКИ ПОДАЧI РЕЄСТРАЦIЙНОГО ДОСЬЄ
Якщо заявник може довести, що для лiкарського засобу неможливо надати повнi данi про ефективнiсть i безпечнiсть за нормальних умов використання, оскiльки:
- показання, для яких застосовується лiкарський засiб, зустрiчаються вкрай рiдко; у такий спосiб заявник не може, iз зрозумiлих причин, надати достатньо даних або
- iснуючi науковi данi не дають змоги надати повну iнформацiю, або
- збiр такої iнформацiї буде суперечити загальноприйнятим принципам медичної етики,
то реєстрацiйне посвiдчення може видаватися з урахуванням певних зобов'язань.
Цi зобов'язання можуть включати таке:
- заявник повинен здiйснити певну програму дослiджень у перiод часу, зазначений уповноваженим органом, результати якої мають бути основою для повторної оцiнки спiввiдношення користь/ризик,
- лiкарський засiб, що подається на реєстрацiю, має бути рецептурним та в деяких випадках застосовуватися тiльки пiд суворим медичним наглядом, можливо в лiкарнi, а у випадку радiофармацевтичних препаратiв - квалiфiкованим спецiалiстом,
- iнструкцiя для медичного застосування та будь-яка медична iнформацiя мають звертати увагу лiкаря на той факт, що наявний опис даного лiкарського засобу є певною мiрою неповним.
7. КОМБIНОВАНI РЕЄСТРАЦIЙНI ДОСЬЄ НА ЛIКАРСЬКИЙ ЗАСIБ
Комбiнованi реєстрацiйнi досьє означають такi досьє, в яких Модулi 4 та/або 5 мiстять звiти про обмеженi доклiнiчнi дослiдження та/або клiнiчнi випробування, що проводилися заявником, i бiблiографiчнi посилання. Всi iншi Модулi мають подаватися згiдно зi структурою, описаною в частинi I цього додатка. Уповноважений орган може приймати/не приймати запропонований заявником формат досьє, зважаючи на обґрунтування такої подачi в кожному конкретному випадку.
Частина III
ПЕВНI ЛIКАРСЬКI ЗАСОБИ
У данiй частинi викладенi спецiальнi вимоги, пов'язанi з характером певних лiкарських засобiв.
1. БIОЛОГIЧНI ЛIКАРСЬКI ЗАСОБИ
1.1 Лiкарськi засоби, отриманi з плазми
Положення Модуля 3 можуть частково не застосовуватися до лiкарських засобiв, отриманих з кровi або плазми людини, для яких реєстрацiйне досьє, оформлене згiдно з вимогами, викладеними в роздiлi 3.2 частини I цього додатка для вихiдних матерiалiв, отриманих з кровi/плазми людини, може бути замiнене мастер-файлом на плазму, оформленим вiдповiдно до цiєї частини.
а) Принципи
У цьому додатку:
- Майстер-файл на плазму означає окремий документ, який не входить до реєстрацiйного досьє, та мiстить всю вiдповiдну докладну iнформацiю про характеристики цiльної плазми людини, що використовується як вихiдний матерiал та/або сировина для виробництва субфракцiй/промiжних фракцiй, компонентiв допомiжних та дiючих речовин, якi є частиною лiкарського засобу.
- Кожний центр або установа, яка займається фракцiонуванням/обробкою плазми людини, має пiдготувати та поповнювати свiжими даними набiр вiдповiдної докладної iнформацiї, про яку йдеться у майстер-файлi на плазму.
- Заявник повинен надати при реєстрацiї майстер-файл на плазму. Якщо заявник не є власником майстер-файла на плазму, то власник повинен надати свiй майстер-файл заявнику для його подання в уповноважений орган. У будь-якому випадку вiдповiдальнiсть за лiкарський засiб покладається на заявника.
- У будь-якому реєстрацiйному досьє на лiкарський засiб, що мiстить компоненти, отриманi з плазми людини, повинне бути посилання на майстер-файл на плазму, який вiдповiдає саме тiй плазмi, що використовувалася як вихiдний матерiал/сировина.
б) Змiст
У майстер-файлi на плазму повинна мiститися iнформацiя про плазму, що використовувалася як вихiдний матерiал/сировина, а саме:
1) Походження плазми:
- iнформацiя про центри або установи, у яких проводиться вiдбiр кровi/плазми, уключаючи данi про проведенi iнспекцiї та отриману акредитацiю, а також епiдемiологiчнi данi про iнфекцiї, якi передаються через кров;
- iнформацiя про центри або установи, у яких проводиться дослiдження зразкiв донорської кровi i пулiв плазми, включаючи данi про проведенi iнспекцiї та отриману акредитацiю;
- критерiї включення/виключення донорiв кровi/плазми;
- прийнята система, що дозволяє вiдстежити шлях кожного донорського зразка вiд забору кровi/плазми до готового лiкарського засобу та навпаки.
2) Якiсть та безпечнiсть плазми:
- вiдповiднiсть монографiї Європейської Фармакопеї, або, у разi її вiдсутностi, iншiй визнанiй нацiональнiй фармакопеї;
- аналiз зразкiв донорської кровi/плазми та пулiв на наявнiсть збудникiв iнфекцiй, уключаючи опис методiв аналiзу та, у випадку пулiв плазми, данi з валiдацiї використаних методiв аналiзу;
- технiчнi характеристики контейнерiв для вiдбору кровi та плазми, уключаючи iнформацiю про використанi розчини антикоагулянтiв;
- умови зберiгання та транспортування плазми;
- процедура з пiдтримки обладнання та/або перiод карантину;
- характеристика пула плазми.
3) Прийнята система взаємодiї мiж виробником одержаного з плазми лiкарського засобу та/або органiзацiєю, що здiйснює фракцiонування/обробку плазми, з одного боку, та центрами або установами, якi займаються вiдбором та аналiзом кровi/плазми, з другого боку, яка визначає умови їхньої взаємодiї та погодження специфiкацiй.
Майстер-файл на плазму повинен також мiстити перелiк лiкарських засобiв, отриманих з даної плазми, незалежно вiд того, зареєстрованi цi лiкарськi засоби чи вони ще перебувають у процесi реєстрацiї, включаючи лiкарськi засоби, виготовленi для клiнiчних випробувань.
в) Оцiнка та сертифiкацiя
- Для ще не зареєстрованих лiкарських засобiв заявник повинен надати до уповноваженого органу повне реєстрацiйне досьє та окремо майстер-файл на плазму, якщо даний майстер-файл не проходив оцiнку ранiше.
Уповноважений орган оцiнює майстер-файл на плазму як з наукової, так i з технiчної точки зору. При позитивнiй оцiнцi майстер-файла буде виданий сертифiкат вiдповiдностi, який супроводжується звiтом про проведену оцiнку.
- Майстер-файл на плазму щорiчно поповнюється свiжими даними та повторно сертифiкується.
- При прийняттi рiшення про реєстрацiю лiкарського засобу вповноважений орган повинен брати до уваги сертифiкацiю, повторну сертифiкацiю або змiни до майстер-файла на плазму, який вiдноситься до лiкарського засобу, що перебуває на стадiї реєстрацiї.
2. РАДIОФАРМАЦЕВТИЧНI ЛIКАРСЬКI ЗАСОБИ ТА ЇХ ПРЕКУРСОРИ
2.1. Радiофармацевтичнi лiкарськi засоби
При реєстрацiї радiофармацевтичних лiкарських засобiв заяви, складенi вiдповiдно до вимог пункту 6.2 Порядку, потрiбно подавати разом з повним реєстрацiйним досьє, яке повинно мiстити такi специфiчнi особливостi:
Модуль 3
а) У радiонуклiдному наборi, який пiсля постачання виробником має бути помiчений радiоактивною мiткою, дiючою речовиною вважається та частина лiкарської форми, яка зв'язується з радiонуклiдом або є носiєм радiонуклiда. Опис методу виробництва радiонуклiдних наборiв повинен включати подробицi виробництва набору та подробицi його рекомендованої кiнцевої обробки з метою створення радiофармацевтичного лiкарського засобу. Необхiднi специфiкацiї радiонуклiда повиннi (у вiдповiдних випадках) вiдповiдати загальнiй монографiї або спецiальним монографiям Європейської Фармакопеї. Крiм того, має надаватись опис усiх сполук для мiчення радiоактивним iзотопом. Також необхiдно надати опис структури сполуки з радiоактивною мiткою.
Для радiонуклiдiв необхiдно надавати iнформацiю про задiянi ядернi реакцiї.
Як первиннi, так i вториннi радiонуклiди вважаються активними речовинами генератора.
б) Повиннi бути наданi докладнi данi про характер радiонуклiда, iдентичнiсть iзотопу, можливi домiшки, носiй, використання та специфiчну активнiсть.
в) До вихiдних матерiалiв належать матерiали, що є метою опромiнення.
г) Необхiдно розглянути хiмiчну/радiофармацевтичну чистоту лiкарського засобу та її зв'язок з розподiлом в органiзмi людини.
ґ) Необхiдно надати опис чистоти радiонуклiду, радiохiмiчної чистоти та специфiчної активностi.
д) Для радiонуклiдних генераторiв необхiдно надати докладнi данi щодо випробувань первинних i вторинних радiонуклiдiв. Для генераторiв-елюатiв необхiдно надати методи випробування первинних радiонуклiдiв та iнших компонентiв генераторної системи.
е) Вимога виражати вмiст дiючих речовин у перерахунку на масу активних компонентiв вiдноситься тiльки до радiонуклiдних наборiв. Для радiонуклiдiв радiоактивнiсть необхiдно виражати в Бекерелях у конкретний день та, за потреби, у конкретний час з посиланням на часовий пояс. Має бути вказаний тип радiацiї.
є) Для радiонуклiдних наборiв специфiкацiї готового лiкарського засобу повиннi включати випробування з визначення дiї лiкарських засобiв пiсля мiчення радiоактивним iзотопом. Мають бути включенi вiдповiднi засоби контролю радiохiмiчної та радiонуклiдної чистоти сполуки з радiоактивною мiткою. Потрiбно iдентифiкувати та проаналiзувати будь-який матерiал, необхiдний для мiчення радiоактивним iзотопом.
ж) Має бути надана iнформацiя про стабiльнiсть радiонуклiдних генераторiв, радiонуклiдних наборiв i лiкарських засобiв з радiоактивною мiткою. Необхiдно документувати стабiльнiсть пiд час використання радiофармацевтичних лiкарських засобiв у флаконах, що мiстять декiлька доз.
Модуль 4
Зрозумiло, що токсичнiсть може бути пов'язана з дозою опромiнення. У дiагностицi - це є наслiдком використання радiофармацевтичних лiкарських засобiв; у терапiї - це необхiдна властивiсть. Тому оцiнка безпечностi та ефективностi радiофармацевтичних лiкарських засобiв повинна вiдповiдати вимогам, що висуваються до лiкарських засобiв та радiацiйної дозиметрiї. Необхiдно документувати рiвень впливу опромiнення на органи/тканини. Вiдповiдно до мiжнародної системи необхiдно зробити попереднiй розрахунок поглиненої дози випромiнювання при певному методi застосування.
Модуль 5
У вiдповiдних випадках необхiдно надати результати клiнiчних випробувань, в iнших - необхiдно обґрунтувати показання до застосування за допомогою клiнiчних оглядiв.
2.2. Прекурсори радiонуклiдiв, що використовуються при виробництвi мiчених радiоактивними iзотопами лiкарських засобiв
В особливих випадках, коли розглядається прекурсор радiонуклiда, який призначено тiльки для мiчення радiоактивним iзотопом, необхiдно надати iнформацiю, що стосується можливих наслiдкiв низької ефективностi мiчення або дисоцiацiї in vivo мiченого радiоактивним iзотопом кон'югата, тобто питань, пов'язаних з впливом вiльних радiонуклiдiв на хворого. Крiм того, має бути надана вiдповiдна iнформацiя, пов'язана з професiйною небезпекою, тобто впливом опромiнення на медичний персонал та довкiлля.
Зокрема, у вiдповiдних випадках повинна бути надана така iнформацiя:
Модуль 3
Як визначено вище (пiдпункти а - ж), у вiдповiдних випадках положення Модуля 3 вiдносяться до реєстрацiї прекурсорiв радiонуклiдiв.
Модуль 4
Щодо токсичностi одноразової та багаторазової дози мають бути наданi результати дослiджень, проведених вiдповiдно до принципiв належної лабораторної практики, якщо iнше обґрунтування вiдсутнє.
У даному випадку дослiдження мутагенностi радiонуклiда не вважаються достатнiми.
Повинна бути надана iнформацiя про хiмiчну токсичнiсть та розподiл вiдповiдного "холодного" нуклiда.
Модуль 5
Загальноприйнято, що у випадку, коли розглядається прекурсор радiонуклiда, призначений тiльки для мiчення радiоактивним iзотопом дослiджуваного лiкарського засобу, клiнiчнi данi, отриманi у дослiдженнях самого прекурсору, не мають значення.
Однак необхiдно надати iнформацiю, що демонструє клiнiчне застосування прекурсору радiонуклiда, приєднаного до вiдповiдних молекул.
3. ГОМЕОПАТИЧНI ЛIКАРСЬКI ЗАСОБИ
Даний роздiл стосується особливих вимог до оформлення Модулiв 3 i 4 реєстрацiйного досьє на гомеопатичнi лiкарськi засоби.
Модуль 3
Положення Модуля 3 стосуються документiв, якi подаються згiдно з додатком 11 до Порядку при реєстрацiї гомеопатичних лiкарських засобiв.
а) Термiнологiя
Латинська назва гомеопатичної сировини, описаної у реєстрацiйному досьє, повинна вiдповiдати латинськiй назвi, зазначенiй в Європейської Фармакопеї, а у разi її вiдсутностi - в iншiй нацiональнiй фармакопеї. У вiдповiдних випадках необхiдно надати традицiйно використовувану назву.
б) Контроль вихiдних матерiалiв
Опис та документацiя щодо вихiдних матерiалiв, тобто щодо всiх використаних матерiалiв, уключаючи сировину та промiжнi матерiали, до кiнцевого розведення у готовому лiкарському засобi повиннi бути пiдкрiпленi додатковими даними про гомеопатичну сировину.
Загальнi вимоги до якостi стосуються всiх вихiдних матерiалiв i сировини, а також промiжних етапiв виробничого процесу до кiнцевого розведення у готовому лiкарському засобi. Якщо можна, потрiбно провести дослiдження у разi присутностi токсичних компонентiв, а також тодi, коли якiсть неможливо контролювати при кiнцевому розведеннi через високий ступiнь розведення. Необхiдно надати повний опис кожної стадiї виробничого процесу, починаючи вiд вихiдних матерiалiв до кiнцевого розведення у готовому лiкарському засобi.
Якщо застосовуються декiлька розведень, цi стадiї розведення необхiдно проводити вiдповiдно до методiв виробництва гомеопатичних засобiв, якi викладено у вiдповiднiй монографiї Європейської Фармакопеї, або, за її вiдсутностi, в iншiй нацiональнiй фармакопеї.
в) Методи контролю готового лiкарського засобу
До готових гомеопатичних лiкарських засобiв застосовуються загальнi вимоги до якостi. Будь-якi виключення вимагають ретельного обґрунтування заявником.
Необхiдно iдентифiкувати та проаналiзувати всi компоненти, якi мають потенцiйну токсичнiсть. Якщо неможливо iдентифiкувати та проаналiзувати всi компоненти, якi можуть виявитися токсичними, наприклад через їх високий ступiнь розведення в готовому лiкарському засобi, потрiбно обґрунтувати якiсть лiкарського засобу за допомогою повної валiдацiї виробничого процесу та процесу розведення.
г) Випробування на стабiльнiсть
Необхiдно пiдтвердити стабiльнiсть готового лiкарського засобу. Данi щодо стабiльностi гомеопатичного лiкарського засобу, як правило, дiйснi як для розчинiв так i для порошкiв, з яких був вироблений даний лiкарський засiб. Якщо iдентифiкацiя або аналiз дiючої речовини неможливi через високий ступiнь розведення, можуть розглядатися данi щодо стабiльностi лiкарського засобу.
Модуль 4
Положення Модуля 4 застосовуються при реєстрацiї гомеопатичних лiкарських засобiв з такими уточненнями.
Необхiдно обґрунтувати вiдсутнiсть будь-якої iнформацiї, наприклад, має надаватися обґрунтування, яким чином може доводитися прийнятний рiвень безпечностi, незважаючи на те, що вiдсутнi деякi дослiдження.
4. РОСЛИННI ЛIКАРСЬКI ЗАСОБИ
До заяви на реєстрацiю рослинних лiкарських засобiв додається повне реєстрацiйне досьє, до якого повиннi бути включенi такi специфiчнi данi.
Модуль 3
Положення Модуля 3, включаючи вiдповiднiсть монографiї Європейської Фармакопеї, стосуються реєстрацiї готових рослинних лiкарських засобiв. При цьому береться до уваги рiвень наукових знань на момент подачi заяви.
Стосовно рослинних лiкарських засобiв розглядаються такi специфiчнi аспекти:
1) Рослиннi субстанцiї та рослиннi засоби
У цьому додатку термiн "Рослиннi засоби" еквiвалентний термiну "лiкарськi рослиннi засоби", наведеному в додатку 2 ДФУ.
Щодо номенклатури рослинної субстанцiї необхiдно вказати ботанiчнi характеристики рослини (рiд, вид, рiзновид та автора), хемотип (у вiдповiдних випадках), частин рослини, iншi назви (синонiми, зазначенi в iнших фармакопеях) та лабораторний код.
Щодо номенклатури рослинного засобу необхiдно вказати ботанiчнi характеристики рослини (рiд, вид, рiзновид та автора), хемотип (у вiдповiдних випадках) частин рослини, визначення препарату, спiввiдношення рослинної субстанцiї до рослинного препарату, розчинник(-и), iншi назви (синонiми, зазначенi в iнших фармакопеях) та лабораторний код.
При пiдготовцi документiв до роздiлу, який стосується структури рослинної субстанцiї та рослинного засобу (у вiдповiдних випадках), необхiдно надати iнформацiю про фiзичну форму, опис компонентiв з вiдомою терапевтичною дiєю або маркерiв (молекулярну формулу, вiдносну молекулярну масу, структурну формулу, уключаючи вiдносну та абсолютну стереохiмiю), а також iнформацiю про iншi компоненти.
При пiдготовцi документiв для роздiлу про виробництво рослинної субстанцiї у вiдповiдних випадках необхiдно надати iнформацiю про назву, адресу та обсяг вiдповiдальностi кожного постачальника сировини, включаючи пiдрядникiв, а також iнформацiю про кожне передбачене мiсце виробництва або устаткування, задiяне при виробництвi/заготовцi та контролi рослинної субстанцiї.
При пiдготовцi документiв для роздiлу про виробництво рослинного засобу у вiдповiдних випадках необхiдно вказати назву, адресу та обсяг вiдповiдальностi кожного постачальника сировини, уключаючи пiдрядникiв, а також iнформацiю про кожне передбачене мiсце виробництва або устаткування, задiяне при виробництвi та контролi рослинного засобу.
Щодо опису виробничого процесу рослинної субстанцiї необхiдно надати iнформацiю, у якiй буде вiдповiдним чином описано виробництво субстанцiї та заготiвлю рослинної сировини, уключаючи географiчне мiсце вирощування та культивування лiкарської рослини, умови її збору, висушування та зберiгання.
Щодо опису виробничого процесу та процедури контролю рослинного засобу необхiдно надати iнформацiю, у якiй буде вiдповiдним чином описане виробництво засобу, включаючи опис обробки сировини, розчинникiв i реагентiв, стадiї очищення та стандартизацiї.
Щодо розробки виробничого процесу необхiдно надати (у вiдповiдних випадках) короткий опис розробки рослинної субстанцiї та рослинного засобу з урахуванням передбачуваного шляху застосування та показань. У вiдповiдних випадках має надаватися обговорення результатiв порiвняння фiтохiмiчної будови рослинної субстанцiї та рослинного засобу, що використовувались на пiдтримку бiблiографiчних даних, та рослинної субстанцiї i рослинного засобу, що є дiючою речовиною готового рослинного лiкарського засобу, на який подано заяву про державну реєстрацiю.
При описi структури та iнших характеристик рослинної субстанцiї, за необхiдностi, має надаватися iнформацiя про ботанiчнi, макро- та мiкроскопiчнi, фiтохiмiчнi характеристики та бiологiчну активнiсть.
При описi структури та iнших характеристик рослинного засобу, у разi необхiдностi, має надаватися iнформацiя про фiтохiмiчнi i фiзико-хiмiчнi характеристики та бiологiчну активнiсть.
За необхiдностi мають надаватися специфiкацiї для рослинної субстанцiї та рослинного засобу.
У вiдповiдних випадках потрiбно надати опис аналiтичних методiв, що використовувалися при випробуваннi рослинної субстанцiї та рослинного засобу.
При описi валiдацiї аналiтичних методик у вiдповiдних випадках потрiбно надати iнформацiю про валiдацiю методик, включаючи експериментальнi данi для методiв аналiзу, якi використовуються при випробуваннях рослинної субстанцiї та рослинного засобу.
При описi аналiзу серiй у вiдповiдних випадках потрiбно надати опис та результати аналiзу серiй рослинних субстанцiй та рослинних засобiв у такому виглядi, як монографiї фармакопей.
У вiдповiдних випадках потрiбно надати обґрунтування специфiкацiй рослинних субстанцiй i рослинних засобiв.
У вiдповiдних випадках потрiбно надати iнформацiю про стандартнi зразки або стандартнi препарати, що використовуються при випробуваннях рослинної субстанцiї та рослинного засобу.
2) Готовi рослиннi лiкарськi засоби (лiкарськi засоби рослинного походження)
Короткий опис розробки складу лiкарського засобу повинен уключати iнформацiю про розробку готового рослинного лiкарського засобу з акцентом на передбачуваний спосiб застосування та показання. У вiдповiдних випадках потрiбно надати вiдомостi про обговорення результатiв порiвняння фiтохiмiчної будови лiкарського засобу, який використовується на пiдтримку бiблiографiчних даних, та лiкарського засобу, на який подано заяву.
5. ПРЕПАРАТИ ОБМЕЖЕНОГО ЗАСТОСУВАННЯ (ПРЕПАРАТИ-СИРОТИ)
При розглядi питання реєстрацiї препаратiв-сирiт можуть бути застосованi положення роздiлу 6 частини II цього додатку "Винятковi випадки подачi реєстрацiйного досьє". У даному випадку заявник повинен надати резюме доклiнiчних дослiджень та клiнiчних випробувань як обґрунтування причин, за яких неможливо надати повну iнформацiю та обґрунтування спiввiдношення користь/ризик для препаратiв-сирiт, на якi подано заяву на державну реєстрацiю.
Частина IV
ВИСОКОТЕХНОЛОГIЧНI ЛIКАРСЬКI ЗАСОБИ
Основним елементом високотехнологiчних лiкарських засобiв є рiзноманiтнi молекули бiологiчного походження, отриманi за допомогою переносу генiв, та/або бiологiчно модифiкованi клiтини, якi використовуються як дiючi речовини або частини дiючих речовин.
При оформленнi документацiї для реєстрацiйного досьє на такi лiкарськi засоби повиннi виконуватися вимоги, викладенi в частинi I цього додатка.
Потрiбно керуватися Модулями 1 - 5. При розглядi проблеми запланованого вивiльнення ГМО у довкiлля необхiдно звернути увагу на стiйкiсть ГМО у реципiєнта та на можливу реплiкацiю та/або модифiкацiю ГМО при їх вивiльненi у довкiлля. Iнформацiя про ризик для довкiлля подається у виглядi додатка до Модуля 1 реєстрацiйного досьє.
1. ГЕННО-IНЖЕНЕРНI ЛIКАРСЬКI ЗАСОБИ
Генно-iнженерний лiкарський засiб означає лiкарський засiб, отриманий шляхом цiлої низки виробничих процесiв, що мають за мету перенос (здiйснюваний in vivo або ex vivo) профiлактичного, дiагностичного або терапевтичного гена (тобто частини нуклеїнової кислоти) на клiтини людини або тварини та його наступну експресiю in vivo. Перенос гена задiює систему експресiї, що мiститься в системi доставки, вiдомої як вектор, який може мати вiрусне, а також невiрусне походження. Вектор також можна вставити у клiтину людини або тварини.
1.1. Класифiкацiя генно-iнженерних лiкарських засобiв
а) Генно-iнженернi лiкарськi засоби на основi алогенних або ксеногенних клiтин.
Вектор готують та зберiгають до його переносу до клiтини-хазяїна.
Клiтини отримують завчасно та пiддають обробцi як банк клiтин (з колекцiї банку або створений у результатi заготiвлi первинних клiтин) з обмеженою життєздатнiстю.
Клiтини, генетично модифiкованi вектором, є дiючою речовиною.
При отриманнi готового лiкарського засобу можуть бути задiянi додатковi стадiї. По сутi такий лiкарський засiб призначений для введення певнiй кiлькостi пацiєнтiв.
б) Генно-iнженернi лiкарськi засоби з використанням аутологiчних клiтин людини.
Дiюча речовина - це партiя заготовленого вектора, що зберiгається до його переносу в аутологiчнi клiтини.
При отриманнi готових лiкарських засобiв можуть бути задiянi додатковi стадiї. Цi лiкарськi засоби виготовляються з клiтин, отриманих вiд окремого пацiєнта.
Потiм клiтини генетично модифiкуються за допомогою готового вектора, що мiстить вiдповiдний ген, пiдготовлений заздалегiдь, та який є дiючою речовиною. Лiкарський засiб уводиться тому самому пацiєнту та, за визначенням, є призначеним тiльки для одного хворого. Весь виробничий процес вiд збору клiтин у пацiєнта до введення йому лiкарського засобу вважається одним втручанням (iнтервенцiєю).
в) Уведення пiдготовленого вектора з вкладеним (профiлактичним, дiагностичним або терапевтичним) генетичним матерiалом.
Дiюча речовина - це партiя заготовленого вектора.
При отриманнi готового лiкарського засобу можуть бути задiяними додатковi стадiї. Такий вид лiкарського засобу призначено для введення декiльком пацiєнтам.
Перенос генетичного матерiалу може здiйснюватися шляхом безпосереднього введення заготовленого вектора реципiєнтам.
1.2. Спецiальнi вимоги, що належать до Модуля 3
Генно-iнженернi лiкарськi засоби включають:
- чисту нуклеїнову кислоту;
- складну нуклеїнову кислоту або невiруснi вектори;
- вiруснi вектори;
- генетично модифiкованi клiтини.
Для генно-iнженерних лiкарських засобiв зазначають три основнi елементи виробничого процесу:
- вихiднi матерiали - матерiали, з яких виробляється дiюча речовина, такi як, наприклад, ген, що представляє iнтерес, плазмiди експресiї, банки клiтин та запаси вiрусiв або невiрусний вектор;
- дiюча речовина - рекомбiнантний вектор, вiрус, чистi або складнi плазмiди, клiтини, що продукують вiрус, генетично модифiкованi in vitro клiтини;
- готовий лiкарський засiб - дiюча речовина в її кiнцевiй безпосереднiй упаковцi для призначеного медичного застосування. Залежно вiд типу генно-iнженерного лiкарського засобу, способу та умов його застосування може бути потрiбна обробка клiтин пацiєнта ex vivo (див. пiдпункт б пункту 1.1).
До Модуля 3 необхiдно надати:
а) Iнформацiю про вiдповiднi характеристики генно-iнженерного лiкарського засобу, включаючи його експресiю в популяцiї цiльових клiтин, а також iнформацiю щодо джерела, структури, характеристик та визначення справжностi кодуючої послiдовностi гена, включаючи її цiлiснiсть i стабiльнiсть. Крiм терапевтичного гена, необхiдно надати iнформацiю про повну послiдовнiсть iнших генiв, регуляторнi елементи та скелет вектора.
б) Iнформацiю щодо характеристик вектора, який використовувався для переносу та доставки гена. Вона повинна включати фiзико-хiмiчнi та/або бiологiчно-iмунологiчнi характеристики.
Для лiкарських засобiв, в яких використано мiкроорганiзми (наприклад бактерiї або вiруси) для переносу гена (бiологiчний перенос гена), необхiдно надати iнформацiю про патогеннiсть вихiдного штаму та про його тропнiсть до певних тканин i видiв клiтин, а також про залежнiсть взаємодiї вiд клiтинного циклу.
Для лiкарських засобiв, в яких використано небiологiчнi засоби переносу гена, необхiдно надати данi про фiзико-хiмiчнi властивостi окремих компонентiв та всiєї комбiнацiї.
в) Опис принципiв створення або пiдтримки банку клiтин та їх характеристик, якi мають вiдношення до лiкарських засобiв, що переносять ген.
г) Iнформацiю про джерело клiтин, що мiстять рекомбiнантний вектор.
Якщо джерелом клiтин є людина, то необхiдно надати iнформацiю про її вiк, стать, результати мiкробiологiчного та вiрусного дослiджень, критерiї виключення та країну проживання.
Якщо джерелом клiтин є тварина, то необхiдно надавати докладну iнформацiю щодо такого:
- джерела тварин;
- тримання тварин та догляд за ними;
- трансгеннi тварини (методи створення, характеристика трансгенних клiтин, характер введеного гена);
- заходи щодо запобiгання та контролю iнфекцiй у тваринних донорiв;
- тестування на наявнiсть збудникiв iнфекцiй;
- примiщення;
- контроль вихiдних матерiалiв i сировини.
Необхiдно надати опис методу збору клiтин, включаючи мiсце, тип тканини, робочий процес, транспортування, зберiгання та системи вiдстеження, а також процедури контролю пiд час збору клiтин.
ґ) Оцiнку вiрусної безпеки, а також системи вiдстеження лiкарських засобiв вiд донора до готового лiкарського засобу, що є важливою частиною документацiї, що надається. Наприклад, має бути виключена присутнiсть вiруса, що здатний до реплiкацiї, у джерелах нереплiкацiйних компетентних вiрусних векторiв.
2. ЛIКАРСЬКI ЗАСОБИ СОМАТОКЛIТИННОЇ ТЕРАПIЇ (ЛЮДСЬКI ТА КСЕНОГЕННI)
Лiкарський засiб соматоклiтинної терапiї означає введення людинi аутологiчних (що надходять вiд самого ж пацiєнта), алогенних (що надходять вiд iншої людини) або ксеногенних (що надходять вiд тварини) живих соматичних клiтин, бiологiчнi характеристики яких були значно змiненi в результатi манiпуляцiй з метою отримання за допомогою метаболiчних, фармакологiчних та iмунологiчних способiв терапевтичного, дiагностичного або профiлактичного ефекту. Цi манiпуляцiї включають експансiю або активацiю популяцiй аутологiчних клiтин ex vivo (наприклад, адоптивна iмунотерапiя), використання алогенних та ксеногенних клiтин, пов'язаних з медичними пристроями, що використовуються ex vivo або in vivo (наприклад, мiкрокапсули, каркас внутрiшньої матрицi, що пiддається або не пiддається бiологiчному розпаду).
Спецiальнi вимоги до Модуля 3 для лiкарських засобiв клiтинної терапiї
Лiкарськi засоби соматоклiтинної терапiї включають:
- клiтини, якi за допомогою манiпуляцiй змiнили якiснi та кiлькiснi параметри своїх iмунологiчних, метаболiчних або iнших функцiональних властивостей;
- клiтини сортованi, вiдiбранi, з якими проведено вiдповiднi манiпуляцiї та якi надалi будуть задiянi у виробничому процесi при отриманнi готового лiкарського засобу;
- манiпульованi клiтини та поєднанi з неклiтинними компонентами (наприклад, бiологiчними або неактивними матрицями або медичними засобами) i якi чинять основну призначену дiю в готовому лiкарському засобi;
- похiднi аутологiчних клiтин, експресованих in vitro за специфiчних культуральних умов;
- генетично модифiкованi клiтини або клiтини, з якими проводилися iншi манiпуляцiї, щоб експресувати ранiше неекспресованi гомологiчнi або негомологiчнi функцiональнi властивостi.
Весь виробничий процес, вiд збору клiтин у пацiєнта (аутологiчна ситуацiя) до введення йому лiкарського засобу, вважається одним втручанням.
Видiляють три елементи виробничого процесу:
- вихiднi матерiали - матерiали, з яких виробляється дiюча речовина, тобто органи, тканини, рiдини органiзму або клiтини;
- дiюча речовина - манiпульованi клiтини, клiтиннi лiзати, пролiферувальнi клiтини та клiтини, що використовуються у сполученнi з неактивними матрицями та медичними засобами;
- готовий лiкарський засiб - дiюча речовина, пiдготовлена у її кiнцевiй безпосереднiй упаковцi для призначеного медичного застосування.
а) Загальна iнформацiя про дiючу речовину
Дiючi речовини лiкарських засобiв клiтинної терапiї складаються з клiтин, якi, внаслiдок обробки in vitro, проявляють профiлактичнi, дiагностичнi або терапевтичнi властивостi, вiдмiннi вiд їх первинних фiзiологiчних i бiологiчних властивостей.
У цьому роздiлi необхiдно надати опис типу клiтин та використаної культури. Має бути надана документацiя на тканини, органи або бiологiчнi рiдини, з яких отримано клiтини, а також аутологiчний, алогенний або ксеногенний характер донорських зразкiв та їх географiчне походження. Необхiдно надати подробицi заготiвлi клiтин, зразкiв та умов їх зберiгання до подальшої обробки. Для алогенних клiтин особливу увагу необхiдно придiлити найпершiй стадiї процесу - вiдбору донорiв. Має бути надана iнформацiя про тип проведених манiпуляцiй i фiзiологiчну функцiю клiтин, якi використовуються як дiюча речовина.
б) Iнформацiя щодо вихiдних матерiалiв для дiючої речовини
1. Соматичнi клiтини людини
Лiкарськi засоби соматоклiтинної терапiї з використанням клiтин людини виробляються з певної кiлькостi (пула) життєздатних клiтин, якi отримують у результатi виробничого процесу, що починається на рiвнi органiв або тканин, отриманих вiд людини, або на рiвнi чiтко визначеної системи банку клiтин, де клiтинний пул належить до безперервних клiтинних лiнiй. У рамках цього роздiлу дiючою речовиною вважається посiяний пул клiтин людини, а готовим лiкарським засобом вважається пул клiтин людини, виготовлених для призначеного медичного застосування.
Необхiдно надати повну iнформацiю про вихiднi матерiали та кожну стадiю виробничого процесу, включаючи питання вiрусної безпеки.
1) Органи, тканини, рiдини органiзму та клiтини, отриманнi вiд людини
Необхiдно надати такi характеристики донора, як вiк, стать, мiкробiологiчний статус, критерiї виключення та країна проживання.
Необхiдно надати опис вiдбору зразкiв, включаючи мiсце, тип, робочий процес, створення пулу, перевезення, зберiгання та монiторинг, а також методи контролю вiдбору зразкiв.
2) Створення банку клiтин
Вiдповiднi вимоги, викладенi у пунктi 1 цiєї частини, стосуються пiдготовки та контролю якостi систем створення банку клiтин. Цi особливостi належать до алогенних i ксеногенних клiтин.
3) Допомiжнi речовини або допомiжнi медичнi засоби
Необхiдно надати iнформацiю про використання будь-якої сировини (наприклад, цитокинiв, факторiв росту або культурального середовища) або можливих допомiжних речовин i медичних засобiв (наприклад, засоби для сортування клiтин, бiосумiснi полiмери, матрицi, волокна, гранули) з точки зору їх бiосумiсностi, функцiональностi, а також ризику передачi збудникiв iнфекцiї.
2. Твариннi соматичнi клiтини (ксеногеннi)
Необхiдно надавати докладну iнформацiю щодо таких питань:
- джерела тварин;
- тримання та догляд за тваринами;
- генетично модифiкованi тварини (методи створення, характеристики трансгенних клiтин, характер введеного або вилученого нокаутного гена);
- заходи щодо запобiгання та контролю iнфекцiй у тваринних донорiв;
- тестування на наявнiсть збудникiв iнфекцiї, включаючи мiкроорганiзми, що передаються вертикально (також ендогеннi ретровiруси);
- устаткування;
- системи створення банку клiтин;
- контроль вихiдних матерiалiв i сировини.
а) Iнформацiя про процес виробництва дiючої речовини i готового лiкарського засобу
Необхiдно надати iнформацiю про рiзнi стадiї виробничого процесу, такi як, наприклад, вiддiлення органа/тканини, вибiр популяцiї клiтин, що представляє iнтерес, культивування клiтин in vitro, трансформацiя клiтин за допомогою фiзико-хiмiчних агентiв або шляхом переносу гена.
б) Характеристика дiючої речовини
Необхiдно надати всю iнформацiю, яка стосується цього пункту, про характеристики популяцiї клiтин, що представляють iнтерес, включаючи її iдентичнiсть (оригiнальнi види, бендiнгова цитогенетика (banding cytogenetics), морфологiчний аналiз), чистоту (побiчнi мiкробнi агенти i клiтиннi забруднювачi), силу дiї (певна бiологiчна активнiсть) та придатнiсть (аналiз карiотипу та онкогенностi) для призначеного медичного застосування.
в) Фармацевтична розробка готового лiкарського засобу
Крiм iнформацiї про специфiчний спосiб уведення (внутрiшньовенна iнфузiя, локальна iн'єкцiя, хiрургiчна трансплантацiя), має бути також надана iнформацiя про можливе використання допомiжних медичних засобiв (бiосумiсних полiмерiв, матриць, волокон, гранул) з точки зору їх бiосумiсностi та зносостiйкостi.
г) Система вiдслiдковування
Необхiдно надати докладну схему процесу, який забезпечує систему вiдслiджування препаратiв вiд донора до готового лiкарського засобу.
3. СПЕЦIАЛЬНI ВИМОГИ ДО МОДУЛIВ 4 I 5 ДЛЯ ГЕННО-IНЖЕНЕРНИХ ЛIКАРСЬКИХ ЗАСОБIВ ТА ЛIКАРСЬКИХ ЗАСОБIВ СОМАТОКЛIТИННОЇ ТЕРАПIЇ (ЛЮДСЬКИХ ТА КСЕНОГЕННИХ)
3.1. Спецiальнi вимоги до Модуля 4
Загальноприйнятi вимоги, викладенi в Модулi 4 щодо доклiнiчного дослiдження лiкарських засобiв, не завжди можуть застосовуватись щодо генно-iнженерних лiкарських засобiв та лiкарських засобiв соматоклiтинної терапiї, у зв'язку з винятковими та рiзноманiтними структурними та бiологiчними властивостями таких лiкарських засобiв, включаючи високий ступiнь специфiчностi видiв, специфiчнiсть суб'єкта, iмунологiчнi бар'єри та вiдмiнностi у плейотропних реакцiях.
У Модулi 2 необхiдно надати вiдповiдне обґрунтування доклiнiчної розробки та критерiїв, що використанi для вибору вiдповiдних видiв i моделей.
За потреби необхiдно iдентифiкувати або розробити новi моделi на тваринах, щоб мати змогу екстраполювати на людину данi щодо специфiчної активностi та токсичностi. Необхiдно надати наукове обґрунтування використання цих моделей захворювання на тваринах для забезпечення безпеки та пiдтвердження ефективностi лiкарського засобу.
3.2. Спецiальнi вимоги до Модуля 5
Необхiдно продемонструвати ефективнiсть високотехнологiчних лiкарських засобiв, як це описано у Модулi 5. Однак може виявитися неможливим проведення клiнiчних випробувань згiдно з загальноприйнятими вимогами щодо певних лiкарських засобiв та певних терапевтичних показань. У Модулi 2 необхiдно надати обґрунтування будь-якого вiдхилення вiд iснуючих вимог.
Клiнiчна розробка високотехнологiчних лiкарських засобiв може мати деякi особливостi через складний та лабiльний характер дiючих речовин. Це питання потребує додаткового розгляду через особливостi життєздатностi, пролiферацiї, мiграцiї та диференцiацiї клiтин (соматоклiтинна терапiя), через особливi клiнiчнi обставини, за яких використовуються лiкарськi засоби, або через особливий механiзм дiї, що здiйснюється через експресiю гена (генна терапiя).
У заявi на реєстрацiю високотехнологiчних лiкарських засобiв необхiдно зазначити особливий ризик, що пов'язаний з такими лiкарськими засобами та виникає через потенцiйне забруднення iнфекцiйними збудниками. Особливий акцент необхiдно зробити на раннi стадiї розробки, включаючи вибiр донорiв, з одного боку, i терапевтичне втручання в цiлому, уключаючи вiдповiдне поводження з лiкарським засобом та його застосування, з iншого боку.
Бiльш того, у вiдповiдних випадках Модуль 5 повинен мiстити данi про заходи щодо перевiрки та контролю функцiй i розвитку живих клiтин у реципiєнта для запобiгання передачi збудникiв iнфекцiї реципiєнту та мiнiмiзацiї потенцiйного ризику для здоров'я iнших людей, популяцiї.
3.2.1 Фармакологiчнi дослiдження та дослiдження ефективностi у людини
Фармакологiчнi дослiдження у людини повиннi надавати iнформацiю про очiкуваний механiзм дiї, очiкувану ефективнiсть, виходячи з виправданих кiнцевих цiлей, розподiлу в органiзмi, вiдповiдного режиму дозування та способiв введення або модальностi застосування, необхiдної для дослiдження бажаної ефективностi.
Проведення фармакокiнетичних дослiджень згiдно з загальноприйнятими вимогами може виявитись неможливим для деяких високотехнологiчних лiкарських засобiв. Iнодi неможливо провести клiнiчнi дослiдження на здорових добровольцях, а визначення дози та кiнетики лiкарського засобу ускладнено. Однак необхiдно вивчити розподiл та поведiнку лiкарського засобу in vivo, включаючи пролiферацiю клiтин та їх довгострокову функцiю, а також ступiнь розподiлу генно-iнженерних лiкарських засобiв та тривалiсть бажаної експресiї гена. Необхiдно використати та, за необхiдностi, розробити вiдповiднi тести для монiторингу клiтинного препарату або клiтини, що експресує необхiдний ген, в органiзмi людини, та для контролю функцiї клiтин, якi було введено або трансфектовано.
Оцiнка ефективностi та безпечностi високотехнологiчного лiкарського засобу повинна включати докладний опис та оцiнку терапевтичної процедури в цiлому, включаючи особливi способи введення (такi як трансфекцiя клiтин ex vivo, манiпуляцiї in vitro або використання методiв iнтервенцiї) i випробування можливих додаткових режимiв лiкування (включаючи iмуносупресивне, антивiрусне та цитотоксичне).
Всю процедуру необхiдно апробувати при проведеннi клiнiчних випробувань та викласти в iнформацiї про лiкарський засiб.
3.2.2. Надання даних щодо безпечностi
Необхiдно вiдобразити питання безпечностi, що виникають у зв'язку з iмунною реакцiєю на лiкарськi засоби або на експресованi бiлки, i пов'язанi з iмунним вiдторгненням, iмунносупресiєю або вiдмовою iмуноiзоляцiйних структур.
Певнi високотехнологiчнi лiкарськi засоби та лiкарськi засоби соматоклiтинної терапiї (наприклад, ксеногеннi лiкарськi засоби та певнi лiкарськi засоби генного переносу) можуть мiстити реплiкацiйно-компетентнi частки та/або збудникiв iнфекцiй. Можливо на до- та пiсляреєстрацiйних стадiях необхiдно буде контролювати стан пацiєнта з точки зору розвитку можливих iнфекцiй та/або патологiчних ускладнень; можливо, такий контроль необхiдно розповсюдити на людей, з якими контактує пацiєнт, включаючи медичний персонал.
При використаннi деяких лiкарських засобiв соматоклiтинної терапiї та деяких лiкарських засобiв генного переносу неможливо повнiстю виключити ризик забруднення збудниками, передача яких потенцiйно можлива. Однак цей ризик можна мiнiмiзувати за допомогою вiдповiдних заходiв, описаних у Модулi 3.
Заходи, що є частиною виробничого процесу, повиннi доповнюватися супровiдними методами аналiзу, процедурами контролю якостi та вiдповiдними методами контролю, опис яких необхiдно включити до Модулю 5.
Застосування деяких лiкарських засобiв соматоклiтинної терапiї може обмежуватися, тимчасово або постiйно, установами, у яких є фахiвцi та обладнання для забезпечення специфiчного нагляду за безпекою пацiєнтiв. Подiбний пiдхiд може вiдповiдати певним лiкарським засобам генної терапiї, застосування яких пов'язане з потенцiйним ризиком наявностi збудникiв iнфекцiї, здатних до реплiкацiї.
У вiдповiдних випадках у матерiалах реєстрацiйного досьє необхiдно передбачити та висвiтлити питання тривалого нагляду за розвитком пiзнiх ускладнень.
У вiдповiдних випадках заявнику необхiдно надати детальний план процесу управлiння ризиками, що включає клiнiчнi та лабораторнi данi пацiєнта, епiдемiологiчнi данi (якi виявляються) та, якщо це має вiдношення, архiвнi данi про зразки тканин вiд донора та реципiєнта. Така система необхiдна для забезпечення монiторингу лiкарського засобу та швидкої реакцiї при виявленнi пiдозрiлих ознак небажаних явищ.
| Директор ДП "Державний фармакологiчний центр" МОЗ України | В. Т. Чумак |
| Додаток 14 до пункту 3.3 Порядку проведення експертизи матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення |
Заява
про державну перереєстрацiю лiкарського засобу
| Дата надходження заяви "___" __________ 200_ року |
N ______________________ |
| Цим я подаю заяву на перереєстрацiю. Я заявляю, що якiсть лiкарського засобу, методи виготовлення та контролю регулярно оновлювалися вiдповiдно до процедури внесення змiн з огляду на технiчний i науковий прогрес. Я пiдтверджую, що до звiту про лiкарський засiб не було внесено змiн, крiм тих, якi схваленi МОЗ України. Усi передбаченi збори будуть сплаченi вiдповiдно до вимог законодавства.
М.п. |
|
|
| Дата першої реєстрацiї в Українi Дата закiнчення дiї реєстрацiйного посвiдчення |
Пропонована дата продовження |
| Затвердженi змiни або змiни, що перебувають на
розглядi для внесення або розширення заяви, якi
мали мiсце з моменту видачi реєстрацiйного
посвiдчення або останнього продовження дiї Укажiть у хронологiчному порядку список затверджених змiн або змiн, що перебувають на розглядi. Укажiть дату подачi, дату затвердження (якщо затверджено) i короткий опис змiни. 1. Дата подання номер процедури, якщо необхiдно дата затвердження короткий опис змiни 2. Дата подання номер процедури, якщо необхiдно дата затвердження короткий опис змiни 3. Дата подання номер процедури, якщо необхiдно дата затвердження короткий опис змiни |
| Усi iншi змiни мають бути зазначенi в такому самому форматi. |
| Затвердженi виробники: Примiтка. Затверджений(-i) виробник(-и), який(-i) вiдповiдає(-ють) за випуск серiї (як зазначено в iнструкцiї/листку-вкладишi або на етикетцi). назва; мiсцезнаходження; країна; телефон; факс; e-mail. Iншi виробники, якi вiдповiдають за випуск серiї, мають бути зазначенi нижче у такому самому форматi. Дiлянки, на яких проводиться контроль/випробування серiї, якщо вiдрiзняється вiд зазначеного вище: назва; мiсцезнаходження; країна; телефон; факс; e-mail. Iншi дiлянки мають бути зазначенi нижче у такому самому форматi |
| Виробник(-и) лiкарського засобу i дiлянка(-и)
виробництва (включаючи дiлянки виробництва
розрiджувачiв i розчинникiв): назва; мiсцезнаходження; країна; телефон; факс; e-mail. Короткий опис функцiй, виконуваних виробником лiкарських форм/пакувальником тощо. Iншi дiлянки мають бути зазначенi нижче у такому самому форматi. Виробник(-и) дiючих речовин: Примiтка. Повиннi бути зазначенi всi дiлянки виробництва, задiянi у виробничому процесi кожного джерела дiючої речовини. Недостатньо даних про посередника або постачальника. назва; мiсцезнаходження; країна; телефон; факс; e-mail. Iншi виробники дiючих речовин мають бути зазначенi нижче в такому самому форматi |
| Якiсний i кiлькiсний склад дiючих та допомiжних
речовин Повинна бути надана примiтка, на яку кiлькiсть розрахований склад (наприклад, 1 капсула). Укажiть дiючу(-i) речовину(-и) окремо вiд допомiжних Назва дiючої речовини Кiлькiсть Одиниця Стандарт монографiї (речовин)* Назва допомiжних Кiлькiсть Одиниця Стандарт монографiї речовин* ____________ Докладну iнформацiю про надлишкову кiлькiсть не слiд указувати в графi про склад, а слiд вказати нижче: дiюча(-i) речовина(-и): допомiжнi речовини: |
ДОКУМЕНТИ, ЩО ДОДАЮТЬСЯ (позначте необхiдне):
Доручення, оформлене для ведення
переговорiв/пiдписання документiв вiд iменi
заявника
Копiї патентiв, дiя яких розповсюджується
на Україну, якщо такi є.
Копiї документiв щодо захисту товарного
знака в Українi, якщо такий є.
| Директор ДП "Державний фармакологiчний центр" МОЗ України | В. Т. Чумак |
| Додаток 16 до пункту 3.3 Порядку проведення експертизи матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних документiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення |
ЗАЯВА
про державну реєстрацiю (перереєстрацiю) дiючих
речовин (активних субстанцiй)
| Дата надходження заяви "___" __________ 200_ року |
N ______________________ |
ГАРАНТIЙНЕ ЗОБОВ'ЯЗАННЯ
|
Цим пiдтверджується, що всi iснуючi данi, що стосуються якостi дiючої речовини (активної субстанцiї), по змозi, представленi в реєстрацiйному досьє.
Також цим пiдтверджується, що всi передбаченi збори сплаченi/будуть сплаченi вiдповiдно до вимог законодавства.
| Вiд iменi заявника | ____________________________________ Пiдпис(-и) _____________________________________ _____________________________________ _____________________________________ |
1. ОСОБЛИВI ПУНКТИ ЗАЯВИ ПРО ДЕРЖАВНУ РЕЄСТРАЦIЮ ДIЮЧИХ РЕЧОВИН (АКТИВНИХ СУБСТАНЦIЙ)
| 1.1. Пропонована (торгова) назва дiючої
речовини (активної субстанцiї) в Українi
|
| 1.2. Назва дiючої речовини (активної субстанцiї)
1.2.1. Форма випуску (порошок, рiдина тощо)* Примiтка. Тiльки одна назва повинна бути наведена в такому порядку: МНН**, ДФУ, Європейська Фармакопея, загальноприйнята назва, наукова назва; ____________ ** дiюча речовина (активна субстанцiя) повинна бути названа за рекомендованою МНН вiдповiдно до форми солi або гiдрату (якщо iснує). |
1.3. Упаковка
| 1.3.1. Упаковка, кришка, уключаючи опис
матерiалу, з якого вони виготовленi
(використовуйте дiючий список стандартних
термiнiв - ДФУ або Європейської Фармакопеї)
Для кожного типу пакування вкажiть 1.3.1.1. Розмiр(-и) пакування. 1.3.1.2. Пропонований термiн придатностi. 1.3.1.3. Пропонований термiн придатностi (пiсля першого розкриття упаковки). 1.3.1.4. Пропонованi умови зберiгання. 1.3.1.5. Пропонованi умови зберiгання пiсля першого розкриття упаковки. |
1.4. Заявник (власник реєстрацiйного посвiдчення / контактна особа / компанiя)
| 1.4.1. Власник реєстрацiйного посвiдчення в
Українi: назва компанiї: адреса; країна; телефон; факс; e-mail; |
| 1.4.2. Особа/компанiя, визначена для ведення
переговорiв вiд iменi заявника пiд час процедури
реєстрацiї в Українi: прiзвище, iм'я/ назва компанiї: адреса; телефон; факс; e-mail. |
1.5. Виробник
| 1.5.1. Виробник (або iмпортер), що вiдповiдає за
випуск серiї дiючої речовини (активної
субстанцiї), яка надходить на ринок України: назва виробника (або прiзвище та iм'я уповноваженої особи) адреса; країна; телефон/факс; e-mail. |
| 1.5.2. Виробник дiючої речовини (активної
субстанцiї) Примiтка. Повинен бути зазначений тiльки кiнцевий(-i) виробник(-и) назва; адреса; країна; телефон/факс; e-mail. |
| 1.5.3. Якщо дiюча речовина (активна субстанцiя)
тваринного походження, через яку iснує ризик
передачi губчастої енцефалопатiї (ГЕ) |
2. IНШI ВIДОМОСТI
| 2.1. Чи захищена дiюча речовина (активна
субстанцiя) патентами, дiя яких розповсюджується
на Україну?
Якщо так, то наведiть таку iнформацiю:
|
| 2.2. Чи захищений товарний знак в Українi?
Якщо так, то наведiть таку iнформацiю:
|
3. ДОКУМЕНТИ, ЩО ДОДАЮТЬСЯ (позначте необхiдне)
3.1. Доручення, оформлене для ведення переговорiв/пiдписання документiв вiд iменi заявника.
3.2. Лiцензiя на виробництво (для виробництва в Українi).
3.3. Сертифiката вiдповiдностi ДФУ або Європейськiй Фармакопеї щодо ГЕ (у разi тваринного походження).
3.4. Копiї патентiв, дiя яких розповсюджується на Україну, якщо такi є.
3.5. Копiї документiв щодо захисту товарного знака в Українi, якщо такий є.
| Директор ДП "Державний фармакологiчний центр" МОЗ України | В. Т. Чумак |
 | Copyright © 2024 НТФ «Интес» Все права сохранены. |