МIНIСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
НАКАЗ
м. Київ
| 13.10.2023 | N 1789 |
|---|
Про затвердження Змiн до Порядку проведення
експертизи реєстрацiйних матерiалiв на лiкарськi
засоби, що подаються на державну реєстрацiю
(перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв
про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв
протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення
| Зареєстровано в Мiнiстерствi юстицiї України 01 листопада 2023 р. за N 1897/40953 |
Вiдповiдно до частини двадцять
третьої статтi 9 Закону України
"Про лiкарськi засоби", Порядку державної
реєстрацiї (перереєстрацiї) лiкарських засобiв,
затвердженого постановою Кабiнету
Мiнiстрiв України вiд 26 травня 2005 року N 376,
пункту 8 Положення про Мiнiстерство охорони
здоров'я України, затвердженого постановою
Кабiнету Мiнiстрiв України вiд 25 березня 2015 року
N 267 (в редакцiї постанови Кабiнету
Мiнiстрiв України вiд 24 сiчня 2020 року N 90),
наказую:
1. Затвердити Змiни до Порядку проведення експертизи реєстрацiйних матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення, затвердженого наказом Мiнiстерства охорони здоров'я України вiд 26 серпня 2005 року N 426, зареєстрованого у Мiнiстерствi юстицiї України 19 вересня 2005 року за N 1069/11349 (у редакцiї наказу Мiнiстерства охорони здоров'я України вiд 23 липня 2015 року N 460), що додаються.
2. Державному пiдприємству "Державний експертний центр Мiнiстерства охорони здоров'я України":
1) до 01 лютого 2024 року розробити вимоги до специфiкацiї та валiдацiйних критерiїв електронного формату загального технiчного документа (eCTD) та подати їх на затвердження до Мiнiстерства охорони здоров'я України;
2) до 01 червня 2024 року забезпечити валiдацiю вiдповiдностi iнтерфейсу eCTD вимогам специфiкацiї та валiдацiйним критерiям.
3. Фармацевтичному управлiнню (Тарасу Лясковському) забезпечити:
1) в установленому законодавством порядку подання цього наказу на державну реєстрацiю до Мiнiстерства юстицiї України;
2) оприлюднення цього наказу на офiцiйному вебсайтi Мiнiстерства охорони здоров'я України пiсля його державної реєстрацiї Мiнiстерством юстицiї України.
4. Контроль за виконанням цього наказу покласти на першого заступника Мiнiстра Сергiя Дуброва.
5. Цей наказ набирає чинностi з дня його офiцiйного опублiкування, крiм пiдпункту другого пункту 4 Змiн, затверджених цим наказом, який набирає чинностi з 01 травня 2024 року.
| Мiнiстр | Вiктор ЛЯШКО |
| ПОГОДЖЕНО: | |
| Голова Державної служби України з лiкарських засобiв та контролю за наркотиками | Роман IСАЄНКО |
| Голова Державної регуляторної служби України | Олексiй КУЧЕР |
| Перший заступник Мiнiстра цифрової трансформацiї України | Олексiй ВИСКУБ |
| Уповноважений Верховної Ради України з прав людини | Дмитро ЛУБIНЕЦЬ |
| ЗАТВЕРДЖЕНО Наказ Мiнiстерства охорони здоров'я України 13 жовтня 2023 року N 1789 |
Змiни
до Порядку проведення експертизи реєстрацiйних
матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на
державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також
експертизи матерiалiв про внесення змiн до
реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї
реєстрацiйного посвiдчення
1. У пунктi 1 роздiлу II:
1) пiсля пiдпункту 22 доповнити новим пiдпунктом 23 такого змiсту:
"23) загальний технiчний документ (далi - ЗТД) - нормативний документ-настанова, що регламентує загальнi вимоги до реєстрацiйних матерiалiв з урахуванням положень Мiжнародної конференцiї з гармонiзацiї технiчних вимог до реєстрацiї лiкарських засобiв для людини (далi - ICH) та використовується при проведеннi дослiджень i пiдготовки реєстрацiйного досьє;".
У зв'язку iз цим пiдпункти 23 - 59 вважати вiдповiдно 24 - 60;
2) пiсля пiдпункту 60 доповнити новим пiдпунктом 61 такого змiсту:
"61) електронний загальний технiчний документ (electronic Common Technical Document) (далi - eCTD) - електронний формат загального технiчного документа, сформований за мiжнародним стандартом, розробленим ICH, та iнтерфейс для передачi заявниками до Центру реєстрацiйної iнформацiї, що забезпечує створення, перегляд, вiдстеження та управлiння версiями документiв, архiвування матерiалiв реєстрацiйного досьє в електроннiй формi.".
2. У пунктi 1 роздiлу III:
1) у пiдпунктi 2 пiдпункту 1.3:
абзац другий пiсля слiв "дослiдженнями бiодоступностi" доповнити словами i знаками "(наприклад, коли новий лiкарський засiб має бiльшу бiодоступнiсть або є лiкарським засобом мiсцевого застосування / мiсцевої дiї),";
пiсля абзацу третього доповнити новим абзацом четвертим такого змiсту:
"У будь-якому випадку заява на гiбридний лiкарський засiб не подається для лiкарських засобiв, для яких можна продемонструвати бiоеквiвалентнiсть за допомогою дослiджень бiодоступностi, але заявник не представив результати таких дослiджень, що демонструють бiоеквiвалентнiсть.".
У зв'язку iз цим абзаци четвертий - сiмдесят сьомий вважати вiдповiдно абзацами п'ятим - сiмдесят восьмим;
2) пiдпункт 1.5 викласти в такiй редакцiї:
"1.5. Лiкарський засiб з фiксованою комбiнацiєю
Комбiнацiя декiлькох дiючих речовин в однiй лiкарськiй формi з терапевтичною метою є фiксованою комбiнацiєю. Дiючi речовини, що мiстяться в окремих лiкарських формах та представленi у комбiнованому пакуваннi, не можна розглядати як фiксовану комбiнацiю.
Заявник обґрунтовує з фармакологiчної та медичної точок зору мету створення конкретної комбiнацiї дiючих речовин у межах лiкарського засобу з фiксованою комбiнацiєю враховуючи призначене терапевтичне показання. Обґрунтування також повинно враховувати дозування, включаючи частоту дозування та графiк дозування дiючих речовин, що входять до складу лiкарського засобу з фiксованою комбiнацiєю.
Використання всiх дiючих речовин у складi фiксованої комбiнацiї має бути виправданим. Фiксованi комбiнацiї, що спрямованi на лiкування пацiєнтiв з непов'язаними станами, якi не мають терапевтичного обґрунтування, не застосовуються.
Структура реєстрацiйного досьє на лiкарськi засоби з фiксованою комбiнацiєю має вiдповiдати формату ЗТД.
При розробцi лiкарського засобу з фiксованою комбiнацiєю необхiдно користуватися положеннями Настанови ЄМА щодо неклiнiчної розробки лiкарських засобiв з фiксованою комбiнацiєю (EMEA/CHMP/SWP/258498/2005) та Настанови ЄМА щодо клiнiчної розробки лiкарських засобiв з фiксованою комбiнацiєю (EMA/CHMP/158268/2017).".
3. У роздiлi IV:
1) абзац десятий пункту 4 виключити;
2) абзац шостий пункту 5 викласти в такiй редакцiї:
"Якщо заявник протягом 9 мiсяцiв з дня завершення спецiалiзованої експертизи не надає засвiдчену копiю чинного документа, що пiдтверджує вiдповiднiсть виробництва лiкарського засобу вимогам належної виробничої практики, виданого Держлiкслужбою вiдповiдно до Порядку проведення пiдтвердження вiдповiдностi умов виробництва лiкарських засобiв вимогам належної виробничої практики, затвердженого наказом Мiнiстерства охорони здоров'я України вiд 27 грудня 2012 року N 1130, зареєстрованим у Мiнiстерствi юстицiї України 21 сiчня 2013 року за N 133/22665 (у редакцiї наказу Мiнiстерства охорони здоров'я України вiд 09 червня 2020 року N 1346), реєстрацiйнi матерiали знiмаються з розгляду, про що Центр повiдомляє заявника письмово протягом 3 робочих днiв. Надалi на бажання заявника матерiали реєстрацiйного досьє з урахуванням зауважень Центру подаються для проведення експертизи вiдповiдно до вимог Порядку.";
3) пункт 6 доповнити новим абзацом восьмим такого змiсту:
"Лiкарський засiб не рекомендується до державної реєстрацiї якщо за результатами експертизи реєстрацiйних матерiалiв виявлено, що один, декiлька або всi етапи виробництва, в тому числi розробка та/або клiнiчнi випробування (за умови, якщо вони розпочатi з моменту повномасштабного вторгнення Росiї в Україну), лiкарського засобу здiйснюються пiдприємствами, виробничi потужностi яких розташованi на територiї держави-агресора (Росiйської Федерацiї) або Республiки Бiлорусь.";
4) пункт 8 пiсля абзацу першого доповнити абзацами другим та третiм такого змiсту:
"При державнiй реєстрацiї лiкарських засобiв, якi закуповуються особою, уповноваженою на здiйснення закупiвель у сферi охорони здоров'я, зазначених у пiдпунктi 10. 4 пункту 10 роздiлу V цього Порядку, до реєстрацiйного посвiдчення вноситься iнформацiя щодо належностi лiкарського засобу до лiкарських засобiв, що закуповуються для виконання програм та здiйснення централiзованих заходiв з охорони здоров'я за результатами закупiвель за кошти державного бюджету.
При державнiй реєстрацiї лiкарських засобiв, якi закуповуються особою, уповноваженою на здiйснення закупiвель у сферi охорони здоров'я, зазначених у пiдпунктi 10. 5 пункту 10 роздiлу V цього Порядку, до реєстрацiйного посвiдчення вноситься iнформацiя щодо належностi лiкарського засобу до лiкарських засобiв, що закуповуються для виконання програм та здiйснення централiзованих заходiв з охорони здоров'я за результатами закупiвель за кошти державного бюджету, виключно з метою безоплатного постачання структурним пiдроздiлам з питань охорони здоров'я обласних, Київської та Севастопольської мiських державних адмiнiстрацiй або суб'єктам господарювання, якi мають лiцензiю на провадження господарської дiяльностi з медичної практики.".
У зв'язку iз цим абзаци другий - дев'ятий вважати вiдповiдно абзацами четвертим - одинадцятим;
5) пункт 11 доповнити новим абзацом четвертим такого змiсту:
"У разi вiдсутностi оплати за експертизу щодо перереєстрацiї АФI протягом 3 мiсяцiв з дати надходження до Центру листа-направлення МОЗ, лiкарський засiб знiмається з розгляду, про що Центр повiдомляє заявника письмово протягом 3 робочих днiв.";
6) в абзацi першому пункту 12 пiсля слова i цифр "протягом 14" доповнити словом "робочих".
4. У роздiлi V:
1) пункт 11 викласти в такiй редакцiї:
"11. Матерiали реєстрацiйного досьє подаються до Центру вiдповiдно до типу лiкарського засобу у паперовiй та/або електроннiй формi або у формi електронного загального технiчного документа (eCTD) українською та/або англiйською мовою.
У паперовiй формi матерiали подаються у виглядi сформованих томiв у 3-х примiрниках. За обсягом кожний том не повинен перевищувати 250 аркушiв, аркушi повиннi бути пронумерованi. Усi аркушi справи нумеруються заявником арабськими цифрами валовою нумерацiєю в правому верхньому кутi простим м'яким олiвцем або електронним способом, або механiчним нумератором.
У разi подання реєстрацiйних матерiалiв у паперовiй формi заявник може подавати окремi частини реєстрацiйного досьє (модулi 3, 4, 5) на електронному носiї.";
2) доповнити роздiл новим пунктом 12 такого змiсту:
"12. Матерiали реєстрацiйного досьє можуть подаватись у формi eCTD за умови вiдповiдностi валiдацiйним критерiям, визначеним ICH, та специфiкацiї до Модуля 1 з рекомендацiями щодо подачi матерiалiв реєстрацiйного досьє у формi eCTD, затверджених МОЗ.
У разi подачi матерiалiв реєстрацiйного досьє у формi eCTD не подаються паперовi примiрники цих документiв та на них не розповсюджуються вимоги щодо оформлення паперових документiв.".
5. У роздiлi VI:
1) абзац тринадцятий пункту 4 викласти в такiй редакцiї:
"У разi ненадання заявником матерiалiв реєстрацiйного досьє або листа (одноразово) з обґрунтуванням термiну вiдстрочення їх надання (не бiльше нiж на 20 робочих днiв) протягом 3 мiсяцiв з дати надходження до Центру листа-направлення МОЗ, змiни знiмаються з розгляду, про що Центр повiдомляє заявника письмово протягом 3 робочих днiв. У разi вiдсутностi оплати за виправлення технiчної помилки протягом 3 мiсяцiв з дати надходження до Центру листа-направлення МОЗ, зазначенi документи щодо виправлення технiчної помилки знiмаються з розгляду, про що Центр повiдомляє заявника письмово протягом 3 робочих днiв.";
2) в абзацi другому пункту 15 пiсля слiв "обґрунтуванням строкiв" доповнити словами i знаками "(не бiльше нiж 20 робочих днiв),".
6. Абзац перший пункту 3 роздiлу VII викласти в такiй редакцiї:
"3. Не бiльше 60 робочих днiв пiсля надходження до Центру вiдповiдних матерiалiв триває експертиза матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйного досьє на лiкарський засiб для кожної окремої поданої змiни. У разi одночасного подання декiлькох змiн до матерiалiв реєстрацiйного досьє лiкарського засобу перiод проведення спецiалiзованої експертизи подовжується до 90 робочих днiв.".
7. Пункт 8 роздiлу VIII викласти в такiй редакцiї:
"8. Пiсля отримання наказу МОЗ щодо державної реєстрацiї (перереєстрацiї) лiкарських засобiв та внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв Центр протягом 3 робочих днiв розмiщує iнформацiю щодо наказу МОЗ на офiцiйному вебсайтi Центру, готує оригiнали реєстрацiйних посвiдчень (вкладок до реєстрацiйних посвiдчень), листи щодо внесення змiн до реєстрацiйних посвiдчень (якщо змiни не стосуються реєстрацiйного посвiдчення) або листи щодо вiдмови у такому та передає їх до МОЗ.".
8. У додатках до Порядку:
1) у пунктi 4 додатка 1:
пiдпункт 4.4 викласти в такiй редакцiї:
"4.4. Доручення для ведення переговорiв / пiдписання документiв вiд iменi заявника (власника реєстрацiйного посвiдчення) вiдповiдно до вимог законодавства України.";
пiдпункт 4.16 викласти в такiй редакцiї:
"4.16. Лист, форма якого наведена у додатку 24 до цього Порядку.";
2) пiдпункт 4.4 пункту 4 додатка 2 викласти в такiй редакцiї:
"4.4. Доручення для ведення переговорiв / пiдписання документiв вiд iменi заявника (власника реєстрацiйного посвiдчення) вiдповiдно вимог законодавства України.";
3) пункт 1 роздiлу "Документи, що додаються" додатка 3 викласти в такiй редакцiї:
"1. Доручення для ведення переговорiв / пiдписання документiв вiд iменi заявника (власника реєстрацiйного посвiдчення) вiдповiдно до вимог законодавства України.";
4) додаток 5 викласти в новiй редакцiї, що додається;
5) додаток 6 викласти в новiй редакцiї, що додається;
6) пункт 2 додатка 12 викласти в такiй редакцiї:
"Змiст (не застосовується для eCTD формату).";
7) у пунктi 4 додатка 13:
абзац сьомий виключити.
У зв'язку iз цим абзаци восьмий - тринадцятий вважати вiдповiдно абзацами сьомим - дванадцятим;
доповнити пункт пiсля абзацу дванадцятого новим абзацом такого змiсту:
"в разi наявностi iнформацiї щодо визначеного класу за БСК в керiвництвах ЕМА стосовно специфiчних вимог до окремих лiкарських засобiв.";
8) у додатку 14:
абзац десятий пiдпункту 3.1. виключити;
абзац десятий пiдпункту 3.2. викласти в такiй редакцiї:
"Для кожної ДР додайте заяву уповноваженої особи виробника (пiдпункт 5.5 пункту 5 цього додатка)";
пiдпункт 5.1. пункту 5 викласти в такiй редакцiї:
"5.1. Доручення для ведення переговорiв / пiдписання документiв вiд iменi заявника (власника реєстрацiйного посвiдчення) вiдповiдно до вимог законодавства України.";
9) пiдпункт 1.2 пункту 1 додатка 15 викласти в такiй редакцiї:
"Повний змiст досьє (не застосовується для eCTD формату).";
10) пункт 2 додатка 16 викласти в такiй редакцiї:
"2. Дiюча в Українi iнструкцiя для медичного застосування лiкарського засобу та проект iнструкцiї для медичного застосування лiкарського засобу, затверджений текст маркування упаковки(ок) лiкарського засобу та пропозицiї щодо оновленого тексту маркування упаковки(ок) лiкарського засобу (крiм продукцiї in bulk).";
11) пункт 8 додатка 19 викласти в такiй редакцiї:
"8. В iнструкцiї для медичного застосування можуть бути розмiщенi символи або пiктограми, якi пояснюють iнформацiю, надану в нiй, а також iнша iнформацiя, яка вiдповiдає короткiй характеристицi лiкарського засобу i є корисною для санiтарної просвiти, за винятком будь-якої iнформацiї рекламного характеру, яка сприяє просуванню цього лiкарського засобу на ринку, та будь-якої iнформацiї про суб'єктiв, якi не є виробником та/або власником реєстрацiйного посвiдчення на лiкарський засiб та/або його представником, який здiйснює його функцiї щодо прийняття претензiй вiд споживача.";
12) пiдпункт 1.1.2 додатка 22 викласти в такiй редакцiї:
"1.1.2. На вториннiй упаковцi можуть бути також вмiщенi символи або пiктограми, якi дають змогу пояснити iнформацiю, вказану в пiдпунктi 1.1.1 пiдпункту 1.1 цього пункту, а також iнша iнформацiя, яка вiдповiдає короткiй характеристицi лiкарського засобу та є корисною для пацiєнта, за винятком будь-яких елементiв рекламного характеру, якi сприяють просуванню цього лiкарського засобу на ринку, та будь-якої iнформацiї про суб'єктiв, якi не є виробником та/або власником реєстрацiйного посвiдчення на лiкарський засiб та/або його представником, який здiйснює його функцiї щодо прийняття претензiй вiд споживача.";
13) у додатку 27:
пункт 1 викласти в такiй редакцiї:
"1. Гарантiйний лист вiд нового заявника, який стає особою, вiдповiдальною за ефективнiсть, якiсть та безпеку лiкарського засобу в порядку, визначеному чинним законодавством, та матиме ресурси для здiйснення фармаконагляду в Українi, а також стає вiдповiдальною за достовiрнiсть iнформацiї, що мiститься у наданих нею реєстрацiйних матерiалах.";
у пунктi 2:
абзац п'ятий пiдпункту 2.6 викласти в такiй редакцiї:
"данi щодо уповноваженої особи, що виступає вiд iменi нового заявника, та доручення для ведення переговорiв / пiдписання документiв вiд iменi нового заявника (власника реєстрацiйного посвiдчення) вiдповiдно до вимог законодавства України.";
пiдпункт 2.10. викласти в такiй редакцiї:
"2.10. Пiдтвердження вiд експертної групи щодо експертизи запропонованої назви лiкарського засобу, якщо необхiдно.
Документи, зазначенi у пiдпунктах 2.1 - 2.4 та 2.9 цього пункту, пiдписуються затвердженим заявником (власником реєстрацiйного посвiдчення) (представником заявника або його правонаступником) та новим заявником (правонаступником) (представником заявника).
Документи, зазначенi у пiдпунктi 2.7 цього пункту, пiдписуються затвердженим заявником (власником реєстрацiйного посвiдчення) (представником заявника або його правонаступником).
Документи, зазначенi у пiдпунктах 2.5, 2.6 та 2.8 цього пункту, пiдписуються новим заявником (правонаступником) (представником заявника).".
| Начальник Фармацевтичного управлiння | Тарас ЛЯСКОВСЬКИЙ |
| Додаток 5 до Порядку проведення експертизи реєстрацiйних матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення (пункт 4 роздiлу IV) |
СТРУКТУРА РЕЄСТРАЦIЙНОГО ДОСЬЄ
(формат Загального технiчного документа)
Повне реєстрацiйне досьє складається з п'яти модулiв:
Модуль 1. Адмiнiстративна iнформацiя
1.1. Змiст (не застосовується для eCTD формату).
1.2. Реєстрацiйна форма (додаток 1, або додаток 2, або додаток 3 до Порядку).
1.3. Коротка характеристика лiкарського засобу, текст маркування та iнструкцiя для медичного застосування:
1.3.1. Копiя короткої характеристики лiкарського засобу / iнструкцiї про застосування лiкарського засобу (iнструкцiї для медичного застосування), затвердженої в країнi виробника/заявника, або згiдно з офiцiйною iнформацiєю для застосування лiкарського засобу, затвердженою вiдповiдно до нормативних вимог країни заявника/виробника або країни, регуляторний орган якої керується високими стандартами якостi, що вiдповiдають стандартам, рекомендованим ВООЗ, та/або згiдно з результатами клiнiчних випробувань.
1.3.2. Маркування.
1.3.3. Iнструкцiя для медичного застосування (у разi подання у паперовiй формi додатково надається iнструкцiя в електроннiй формi).
1.3.4. Коротка характеристика лiкарського засобу.
1.4. Iнформацiя про незалежних експертiв:
1.4.1. Iнформацiя про експерта з якостi.
1.4.2. Iнформацiя про експерта з доклiнiчних даних.
1.4.3. Iнформацiя про експерта з клiнiчних даних.
1.5. Спецiальнi вимоги до рiзних типiв лiкарських засобiв.
1.5.1. Iнформацiя щодо лiкарського засобу з добре вивченим медичним застосуванням (у разi подачi заяви та реєстрацiйної форми за цим типом).
1.5.2. Iнформацiя щодо генеричного, гiбридного лiкарського засобу або бiосимiляра (у разi подачi заяви та реєстрацiйної форми за цим типом).
1.6. Оцiнка небезпеки для довкiлля.
1.7. Iнформацiя щодо ексклюзивностi лiкарських засобiв обмеженого застосування (препаратiв-сирiт).
1.8. Iнформацiя щодо фармаконагляду.
1.8.1. Система фармаконагляду.
1.8.2. Система управлiння ризиками.
Модуль 2. Резюме загального технiчного документа
2.1. Змiст модулiв 2 - 5 (не застосовується для eCTD формату).
2.2. Вступ.
2.3. Загальне резюме з якостi.
2.3.S. Лiкарська субстанцiя.
2.3.P. Лiкарський засiб.
2.3.A. Додатки.
2.3.R. Регiональна iнформацiя.
2.4. Огляд доклiнiчних даних.
2.5. Огляд клiнiчних даних.
2.6. Резюме щодо доклiнiчних даних:
2.6.1. Вступ.
2.6.2. Резюме фармакологiчних даних у текстовому форматi.
2.6.3. Резюме фармакологiчних даних у виглядi таблиць.
2.6.4. Резюме фармакокiнетичних даних у текстовому форматi.
2.6.5. Резюме фармакокiнетичних даних у виглядi таблиць.
2.6.6. Резюме токсикологiчних даних у текстовому форматi.
2.6.7. Резюме токсикологiчних даних у виглядi таблиць.
2.7. Резюме щодо клiнiчних даних:
2.7.1 Резюме бiофармацевтичних дослiджень та пов'язаних з ними аналiтичних методик.
2.7.2. Резюме дослiджень з клiнiчної фармакологiї.
2.7.3. Резюме з клiнiчної ефективностi.
2.7.4. Резюме з клiнiчної безпеки.
2.7.5. Лiтературнi джерела.
2.7.6. Короткi огляди iндивiдуальних дослiджень.
Модуль 3. Якiсть. Хiмiчна, фармацевтична та бiологiчна iнформацiя про лiкарськi засоби, що мiстять хiмiчнi та/або бiологiчнi дiючi речовини
3.1. Змiст (не застосовується для eCTD формату).
3.2. Основнi данi.
3.2.S. Активний фармацевтичний iнгредiєнт (АФI)*.
Примiтка: * Якщо на АФI наявний мастер-файл, то для експертизи надаються матерiали тiльки щодо вiдкритої частини мастер-файла.
3.2.S.1 Загальна iнформацiя:
3.2.S.1.1 Назва.
3.2.S.1.2 Структура.
3.2.S.1.3 Загальнi властивостi.
3.2.S.2. Процес виробництва АФI:
3.2.S.2.1 Виробник(и).
3.2.S.2.2. Опис виробничого процесу та його контролю.
3.2.S.2.3 Контроль матерiалiв.
3.2.S.2.4. Контроль критичних стадiй i промiжної продукцiї.
3.2.S.2.5. Валiдацiя процесу та/або його оцiнка.
3.2.S.2.6. Розробка виробничого процесу.
3.2.S.3. Опис характеристик АФI:
3.2.S.3.1 Доказ структури та iншi характеристики.
3.2.S.3.2 Домiшки.
3.2.S.4. Контроль АФI:
3.2.S.4.1 Специфiкацiя.
3.2.S.4.2. Аналiтичнi методики.
3.2.S.4.3. Валiдацiя аналiтичних методик.
3.2.S.4.4. Аналiзи серiй.
3.2.S.4.5. Обґрунтування специфiкацiї.
3.2.S.5. Стандартнi зразки або препарати.
3.2.S.6. Система контейнер / закупорювальний засiб.
3.2.S.7. Стабiльнiсть:
3.2.S.7.1. Резюме щодо стабiльностi та висновки.
3.2.S.7.2. Протокол пiсляреєстрацiйного вивчення стабiльностi та зобов'язання щодо стабiльностi.
3.2.S.7.3. Данi про стабiльнiсть.
3.2.P. Готовий лiкарський засiб:
3.2.P.1 Опис та склад лiкарського засобу.
3.2.P.2 Фармацевтична розробка:
3.2.P.2.1. Компоненти лiкарського засобу.
3.2.P.2.2. Лiкарський засiб.
3.2.P.2.3. Розробка виробничого процесу.
3.2.P.2.4. Система контейнер / закупорювальний засiб.
3.2.P.2.5. Мiкробiологiчнi характеристики.
3.2.P.2.6. Сумiснiсть.
3.2.P.3. Процес виробництва лiкарського засобу:
3.2.P.3.1. Виробник(и).
3.2.P.3.2. Склад на серiю.
3.2.P.3.3. Опис виробничого процесу та контролю процесу.
3.2.P.3.4. Контроль критичних стадiй i промiжної продукцiї.
3.2.P.3.5. Валiдацiя процесу та/або його оцiнка.
3.2.P.4. Контроль допомiжних речовин:
3.2.P.4.1. Специфiкацiї.
3.2.P.4.2. Аналiтичнi методики.
3.2.P.4.3. Валiдацiя аналiтичних методик.
3.2.P.4.4. Обґрунтування специфiкацiй.
3.2.P.4.5. Допомiжнi речовини людського або тваринного походження.
3.2.P.4.6. Новi допомiжнi речовини.
3.2.P.5. Контроль лiкарського засобу:
3.2.P.5.1. Специфiкацiя(ї).
3.2.P.5.2. Аналiтичнi методики.
3.2.P.5.3. Валiдацiя аналiтичних методик.
3.2.P.5.4. Аналiзи серiй.
3.2.P.5.5. Характеристика домiшок.
3.2.P.5.6. Обґрунтування специфiкацiї(й).
3.2.P.6. Стандартнi зразки та препарати.
3.2.P.7. Система контейнер / закупорювальний засiб.
3.2.P.8. Стабiльнiсть:
3.2.P.8.1. Резюме щодо стабiльностi та висновки.
3.2.P.8.2. Протокол пiсляреєстрацiйного вивчення стабiльностi та зобов'язання щодо стабiльностi.
3.2.P.8.3. Данi про стабiльнiсть.
3.2.А. Додатки:
3.2.А.1. Примiщення та обладнання.
3.2.А.2. Оцiнка безпеки щодо стороннiх агентiв.
3.2.А.3. Новi допомiжнi речовини.
3.2.R. Регiональна iнформацiя.
3.3. Лiтературнi джерела.
Модуль 4. Звiти про доклiнiчнi дослiдження
4.1. Змiст (не застосовується для eCTD формату).
4.2. Звiти про дослiдження.
4.2.1. Фармакологiя:
4.2.1.1. Первинна фармакодинамiка.
4.2.1.2. Вторинна фармакодинамiка.
4.2.1.3. Фармакологiя безпеки.
4.2.1.4. Фармакодинамiчнi взаємодiї.
4.2.2. Фармакокiнетика:
4.2.2.1. Аналiтичнi методи та звiти щодо їх валiдацiї.
4.2.2.2. Всмоктування.
4.2.2.3. Розподiл.
4.2.2.4. Метаболiзм.
4.2.2.5. Виведення.
4.2.2.6. Фармакокiнетичнi взаємодiї (доклiнiчнi).
4.2.2.7. Iншi фармакокiнетичнi дослiдження.
4.2.3. Токсикологiя:
4.2.3.1. Токсичнiсть при одноразовому введеннi.
4.2.3.2. Токсичнiсть при повторних введеннях.
4.2.3.3. Генотоксичнiсть.
4.2.3.4. Канцерогеннiсть.
4.2.3.5. Репродуктивна токсичнiсть та токсичний вплив на розвиток потомства.
4.2.3.6. Мiсцева переносимiсть.
4.2.3.7. Додатковi дослiдження токсичностi.
4.3. Лiтературнi джерела.
Модуль 5. Звiти про клiнiчнi випробування
5.1. Змiст (не застосовується для eCTD формату).
5.2. Перелiк усiх клiнiчних випробувань у виглядi таблиць.
5.3. Звiти про клiнiчнi випробування.
5.3.1. Звiти про бiофармацевтичнi дослiдження:
5.3.1.1. Звiти про дослiдження бiодоступностi.
5.3.1.2. Звiти про порiвняльне дослiдження бiодоступностi та бiоеквiвалентностi.
5.3.1.3. Звiт про вивчення кореляцiї in vitro / in vivo.
5.3.1.4. Звiти про бiоаналiтичнi та аналiтичнi методики.
5.3.2. Звiти про дослiдження, якi стосуються фармакокiнетики, з використанням бiоматерiалiв людського походження:
5.3.2.1. Звiти про дослiдження зв'язування з бiлками плазми.
5.3.2.2. Звiти про дослiдження метаболiзму в печiнцi та взаємодiй.
5.3.2.3. Звiти про дослiдження з використанням iнших бiоматерiалiв людського походження.
5.3.3. Звiти про фармакокiнетичнi дослiдження у людини:
5.3.3.1. Звiти про фармакокiнетичнi дослiдження у здорових людей та початкову переносимiсть.
5.3.3.2. Звiти про дослiдження фармакокiнетики у пацiєнтiв та початкову переносимiсть.
5.3.3.3. Звiти про вивчення фармакокiнетики пiд впливом внутрiшнiх факторiв.
5.3.3.4. Звiти про вивчення фармакокiнетики пiд впливом зовнiшнiх факторiв.
5.3.3.5. Звiти про дослiдження популяцiйної фармакокiнетики.
5.3.4. Звiти про фармакодинамiчнi дослiдження у людини:
5.3.4.1. Звiти про дослiдження фармакодинамiки та фармакокiнетики/фармакодинамiки у здорових людей.
5.3.4.2. Звiти про дослiдження фармакодинамiки та фармакокiнетики/фармакодинамiки у пацiєнтiв.
5.3.5. Звiти про дослiдження ефективностi та безпеки:
5.3.5.1. Звiти про контрольованi клiнiчнi дослiдження щодо заявлених показань для застосування.
5.3.5.2. Звiти про неконтрольованi клiнiчнi дослiдження.
5.3.5.3. Звiти про аналiзи даних бiльше нiж одного дослiдження.
5.3.5.4. Звiти про iншi клiнiчнi дослiдження.
5.3.6. Звiти про дослiдження у пiсляреєстрацiйний перiод.
5.3.7. Iндивiдуальнi реєстрацiйнi форми та перелiки даних по окремим пацiєнтам.
5.4. Лiтературнi джерела.
| Додаток 6 до Порядку проведення експертизи реєстрацiйних матерiалiв на лiкарськi засоби, що подаються на державну реєстрацiю (перереєстрацiю), а також експертизи матерiалiв про внесення змiн до реєстрацiйних матерiалiв протягом дiї реєстрацiйного посвiдчення (пункт 4 роздiлу IV) |
ЗАГАЛЬНI ВИМОГИ
ДО МАТЕРIАЛIВ РЕЄСТРАЦIЙНОГО ДОСЬЄ
(у форматi Загального технiчного документа)
1. Модуль 1: Адмiнiстративна iнформацiя
1.1. Змiст
Необхiдно надати повний змiст модулiв 1 - 5 досьє, яке подається для державної реєстрацiї лiкарського засобу.
1.2. Реєстрацiйна форма
У реєстрацiйнiй формi мають бути вказанi назва лiкарського засобу, назва дiючої(их) речовини (речовин), лiкарська форма, шлях введення, сила дiї (дозування) та форма випуску готового лiкарського засобу, включаючи упаковку.
Зазначаються найменування та мiсцезнаходження заявника разом з найменуванням та мiсцезнаходженням виробникiв i виробничих дiльниць, задiяних на рiзних стадiях виробництва (включаючи виробника готового лiкарського засобу та виробника(iв) дiючої(их) речовини (речовин)), а також за потреби найменування та мiсцезнаходження iмпортера.
Заявник має визначити тип лiкарського засобу та вказати, якi зразки (якщо вони додаються) надаються.
До адмiнiстративних даних додають: копiю лiцензiї на виробництво (у паперовiй або електроннiй формi, у випадку подачi матерiалiв реєстрацiйного досьє у паперовiй формi або у формi електронного загального технiчного документу (eCTD) вiдповiдно) або iншого дозвiльного документа на виробництво заявленої лiкарської форми у країнi виробника, а також копiю документа, виданого Держлiкслужбою, що пiдтверджує вiдповiднiсть умов виробництва лiкарського засобу вимогам до виробництва лiкарських засобiв в Українi (належної виробничої практики), або гарантiйного листа заявника щодо надання такого документа протягом строку проведення спецiалiзованої експертизи; перелiк країн, у яких на лiкарський засiб видано лiцензiї, копiї усiх коротких характеристик лiкарського засобу / iнструкцiї для медичного застосування, розробленої та затвердженої вiдповiдно до нормативних вимог країни заявника/виробника, а також перелiк країн, у яких було подано заяви на реєстрацiю.
Як зазначено у реєстрацiйнiй формi, заявник надає докладну iнформацiю про лiкарський засiб, вказаний у реєстрацiйнiй формi, пiдставу для подання заяви на реєстрацiю, пропонованого власника реєстрацiйного посвiдчення та виробника(iв), iнформацiю про статус препарату обмеженого застосування, науковi консультацiї та програми розробок у педiатрiї.
1.3. Коротка характеристика лiкарського засобу, текст маркування та iнструкцiя для медичного застосування
1.3.1. Копiя короткої характеристики лiкарського засобу / iнструкцiї для медичного застосування, затвердженої в країнi виробника/заявника, або згiдно з офiцiйною iнформацiєю для застосування лiкарського засобу, затвердженою вiдповiдно до нормативних вимог країни заявника/виробника або країни, регуляторний орган якої керується високими стандартами якостi, що вiдповiдають стандартам, рекомендованим ВООЗ, та/або згiдно з результатами клiнiчних випробувань.
1.3.2. Маркування
Заявник має надати пропонований текст маркування для первинної та вторинної упаковок готового лiкарського засобу, складений згiдно з вимогами додатка 22 до Порядку, у виглядi окремого документа.
Для продукцiї in bulk пропонований текст маркування повинен мiстити вiдомостi, встановленi виробником продукцiї in bulk у рамках системи управлiння матерiалами на виробництвi вiдповiдно до вимог належної виробничої практики для промiжної продукцiї. Це маркування надається у вiдповiдному роздiлi методiв контролю якостi (МКЯ).
1.3.3. Iнструкцiя для медичного застосування
Заявник має надати проект iнструкцiї для медичного застосування (на паперовому та електронному носiях (для подачi матерiалiв реєстрацiйного досьє у паперовiй формi)), складений згiдно з вимогами додатка 19 до Порядку.
1.3.4. Коротка характеристика лiкарського засобу
Заявник пропонує (за бажанням) проект короткої характеристики лiкарського засобу, складений згiдно з вимогами додатка 21 до Порядку.
1.4. Iнформацiя про незалежних експертiв
Експерти мають надавати резюме iз зауваженнями, зробленими при розглядi документiв та матерiалiв реєстрацiйного досьє, зокрема до модулiв 3 - 5 (хiмiчна, фармацевтична та бiологiчна документацiя, доклiнiчна документацiя та клiнiчна документацiя вiдповiдно). Резюме незалежного експерта має висвiтлювати критичнi моменти, пов'язанi з якiстю лiкарського засобу, доклiнiчними дослiдженнями та клiнiчними випробуваннями, i мiстити всi данi, необхiднi для оцiнювання.
Цих вимог необхiдно дотримуватися при укладаннi загальних резюме з якостi, доклiнiчних дослiджень та клiнiчних випробувань, якi наведенi у модулi 2 реєстрацiйного досьє на лiкарський засiб. У модулi 1 має бути надана iнформацiя, пiдписана незалежними експертами, в якiй вказуються данi про їх освiту, спецiалiзацiю та професiйний досвiд.
В експертiв має бути вiдповiдна технiчна та професiйна квалiфiкацiя. Необхiдно вказати професiйнi стосунки мiж експертом та заявником.
1.5. Спецiальнi вимоги до рiзних типiв лiкарських засобiв
Спецiальнi вимоги до рiзних типiв лiкарських засобiв наведено у роздiлi III Порядку та додатках 7 - 11 до Порядку.
1.5.1. Iнформацiя щодо лiкарського засобу з добре вивченим медичним застосуванням.
Для лiкарських засобiв з добре вивченим медичним застосуванням, як зазначено у пiдпунктi 1.4 пункту 1 роздiлу III Порядку, заявник має надати у цьому роздiлi коротку довiдку (обсягом до 5 сторiнок), у якiй пiдсумованi усi пiдстави та докази, використанi для демонстрацiї того, що дiюча речовина лiкарського засобу, який розглядається, є добре вивченою у медичному застосуваннi з прийнятним рiвнем безпеки та ефективностi.
1.5.2. Iнформацiя щодо генеричного, гiбридного лiкарського засобу або бiосимiляра.
Для генеричних, гiбридних лiкарських засобiв та бiосимiлярiв заявник має надати у цьому роздiлi коротку довiдку (обсягом до 5 сторiнок), у якiй пiдсумованi усi пiдстави та докази, використанi для демонстрацiї того, що лiкарський засiб є:
а) генериком до референтного лiкарського засобу.
Ця коротка довiдка мiстить вiдомостi про лiкарський засiб: якiсний та кiлькiсний склад дiючих речовин, лiкарська форма; профiль безпека-ефективнiсть його дiючої(их) речовини (речовин) порiвняно з дiючою(ими) речовиною(ами) референтного лiкарського засобу, а також питання, пов'язанi з бiодоступнiстю та бiоеквiвалентнiстю, де це застосовно до генеричного лiкарського засобу.
Рiзнi солi, складнi ефiри, простi ефiри, iзомери, сумiшi iзомерiв, комплекси або похiднi дiючої речовини будуть вважатися однiєї i тiєю самою дiючою речовиною за умови, що вони суттєво не вiдрiзняються з точки зору безпеки та/або ефективностi;
б) гiбридом до референтного лiкарського засобу.
Ця коротка довiдка повинна мiстити вiдомостi про лiкарський засiб: якiсний та кiлькiсний склад дiючих речовин, лiкарська форма; сила дiї; терапевтичнi показання, шлях введення, за необхiдностi - порiвняно з референтним лiкарським засобом, а також питання, пов'язанi з бiодоступнiстю та бiоеквiвалентнiстю, де це застосовно до гiбридного лiкарського засобу;
в) подiбним бiологiчним лiкарським засобом - бiосимiляром.
Ця довiдка мiстить детальну iнформацiю про подiбний бiологiчний лiкарський засiб, його активну речовину, вихiдну сировину та виробничий процес. Також включається iнформацiя про всi вiдмiнностi бiосимiляру щодо вiдповiдних характеристик референтного препарату та описуються будь-якi iншi змiни, внесенi виробником пiд час розробки, якi можуть впливати на порiвняннiсть препарату.
Описується порiвняннiсть бiосимiляру з референтним препаратом щодо якостi, безпеки та ефективностi та вказується референтний препарат, що використовувався у розробцi з якостi, безпеки та ефективностi.
У цьому роздiлi заявник надає таблицю "Огляд вибору референтного препарату".
1.6. Оцiнка небезпеки для довкiлля
Реєстрацiйне досьє за необхiдностi має мiстити резюме оцiнки ризику, в якому оцiнюють можливi ризики для довкiлля через використання та/або утилiзацiю лiкарського засобу, а також наводять пропозицiї щодо вiдповiдної iнформацiї у маркуваннi. Необхiдно розглянути ризик для довкiлля, пов'язаний з вивiльненням лiкарських засобiв, що мiстять ГМО (генетично модифiкованi органiзми), вiдповiдно до чинного законодавства України щодо ГМО.
Iнформацiя щодо ризику для довкiлля надається у виглядi додатка до модуля 1.
Iнформацiя включає:
вступ;
копiю будь-якої письмової угоди або угод на заплановане вивiльнення в довкiлля ГМО з метою вивчення та розробки вiдповiдно до чинного законодавства України щодо ГМО;
данi про методи виявлення та iдентифiкацiї, а також унiкальний код ГМО i будь-яка додаткова iнформацiя про ГМО або лiкарський засiб, яка має значення при оцiнцi ризику для довкiлля;
звiт про оцiнку ризику для довкiлля (ОРД), пiдготовлений на пiдставi наявної iнформацiї;
висновок, зроблений на основi вищевикладеної iнформацiї та ОРД, стосовно вiдповiдної стратегiї управлiння ризиками щодо ОРД i дослiджуваного лiкарського засобу, план монiторингу в пiсляреєстрацiйний перiод та визначення будь-якої спецiальної iнформацiї, яка повинна надаватися в короткiй характеристицi лiкарського засобу, маркуваннi та iнструкцiї для медичного застосування;
вiдповiднi заходи для iнформування населення.
Наведена iнформацiя має бути пiдписана автором iз зазначенням дати, даних щодо освiти, стажування та професiйного досвiду. Необхiдно вказати професiйнi стосунки мiж автором i заявником.
1.7. Iнформацiя щодо ексклюзивностi лiкарських засобiв обмеженого застосування (препаратiв-сирiт)
Цей роздiл може бути наданий за наявностi у заявника iнформацiї щодо ексклюзивностi на територiї ЄС заявлених на реєстрацiю препаратiв-сирiт, а також при внесеннi змiн II типу, якими вводяться новi терапевтичнi показання або показання, якi вже затвердженi для зареєстрованого препарату-сироти вiдповiдно до статтi 8.3 Регламенту (ЄС) N 141/2000. Це не стосується лiкарських засобiв, якi реєструються заявниками-резидентами.
1.8. Iнформацiя щодо фармаконагляду
1.8.1. Система фармаконагляду
Надається короткий опис системи фармаконагляду заявника, включаючи:
доказ того, що заявник має у своєму розпорядженнi уповноважену особу, вiдповiдальну за фармаконагляд, та/або контактну особу в Українi уповноваженої особи заявника для здiйснення фармаконагляду;
контактнi данi уповноваженої особи, вiдповiдальної за фармаконагляд, та/або контактної особи в Українi уповноваженої особи заявника для здiйснення фармаконагляду, якщо вона iнша, нiж уповноважена особа, вiдповiдальна за здiйснення фармаконагляду, а також адреса, де здiйснюється основна дiяльнiсть з фармаконагляду;
гарантiйний лист заявника про те, що вiн має необхiднi ресурси для виконання завдань та зобов'язань з фармаконагляду в Українi, вiдповiдно до законодавства iз зазначенням мiсцезнаходження мастер-файла системи фармаконагляду, де вiн зберiгається, та його номера, якщо такий наявний.
Короткий опис системи фармаконагляду повинен вiдповiдати вимогам, передбаченим законодавством.
1.8.2. Система управлiння ризиками
Детальний опис системи управлiння ризиками надається у виглядi плану управлiння ризиками (далi - ПУР), формат та структура якого затвердженi законодавчо. ПУР чи його оновлену версiю необхiдно надавати у таких випадках:
при реєстрацiї будь-якого лiкарського засобу, крiм традицiйних рослинних та гомеопатичних лiкарських засобiв, що реєструються за спрощеною процедурою;
при змiнах, що потребують нової реєстрацiї, зокрема нової лiкарської форми, нового способу введення, нового процесу виробництва бiотехнологiчного лiкарського засобу, педiатричних показань та iнших суттєвих змiн у показаннях;
при появi нових даних, що впливають на спiввiдношення користь/ризик лiкарських засобiв, поточну специфiкацiю, план з фармаконагляду, заходи з мiнiмiзацiї ризикiв чи їх ефективнiсть, або протягом 60 днiв пiсля досягнення важливих результатiв щодо фармаконагляду чи мiнiмiзацiї ризикiв;
на вимогу Центру протягом 60 днiв пiсля надання запиту.
ПУР повинен подаватися у форматi окремого документа вiдповiдно до структури, передбаченої законодавством.
Заявник може консультуватися з Центром щодо необхiдностi подання ПУР та його змiсту до подання заяви на реєстрацiю чи внесення змiн.
2. Модуль 2: Резюме ЗТД
У цьому модулi наводяться резюме хiмiчної, фармацевтичної та бiологiчної документацiї, доклiнiчних та клiнiчних даних, наданих у модулях 3, 4 i 5 реєстрацiйного досьє на лiкарський засiб, а також у резюме незалежних експертiв.
Необхiдно визначити та проаналiзувати критичнi питання. Слiд передбачити узагальненi фактичнi данi, включаючи матерiали у виглядi таблиць. У цих звiтах передбачають перехреснi посилання на таблицi або на iнформацiю, що мiститься в основнiй документацiї, наданiй в модулi 3 (хiмiчна, фармацевтична та бiологiчна документацiя), модулi 4 (доклiнiчна документацiя) i модулi 5 (клiнiчна документацiя).
Огляди i резюме повиннi вiдповiдати основним принципам i вимогам, викладеним нижче.
2.1. Загальний змiст
У модулi 2 надають змiст наукової документацiї, наведеної у модулях 2 - 5.
2.2. Вступ
Має бути надана iнформацiя про фармакологiчну групу, механiзм дiї та запропоноване клiнiчне застосування лiкарського засобу.
2.3. Загальне резюме з якостi
У загальному резюме з якостi слiд надавати огляд iнформацiї, пов'язаної з хiмiчними, фармацевтичними та бiологiчними даними у такому порядку:
2.3 Загальне резюме з якостi
2.3.S Лiкарська субстанцiя
2.3.P Лiкарський засiб
2.3.A Додатки
2.3.R Регiональна iнформацiя
Необхiдно звернути особливу увагу на основнi критичнi параметри та питання, пов'язанi з аспектами якостi, а також надати обґрунтування у тих випадках, коли не дотримано вiдповiдних вимог керiвництв. Цей документ повинен охоплювати питання i описувати вiдповiднi данi, якi докладно висвiтлено в модулi 3.
2.4. Огляд доклiнiчних даних
Необхiдно наводити узагальнену та критичну оцiнки доклiнiчних дослiджень лiкарського засобу на тваринах / in vitro, а також обговорення та обґрунтування стратегiї випробування i за необхiдностi вiдхилення вiд вiдповiдних вимог керiвництв.
Необхiдно включити оцiнку домiшок i продуктiв розпаду лiкарського засобу разом з їх потенцiйними фармакологiчними та токсикологiчними ефектами, за винятком лiкарських засобiв бiологiчного походження. Слiд розглянути будь-якi розходження у хiральностi, хiмiчнiй формi та чистотi сполук, якi використовувались у доклiнiчних дослiдженнях, i лiкарському засобi, що буде вироблятися.
Для лiкарських засобiв бiологiчного походження необхiдно оцiнити порiвняннiсть матерiалу, використаного пiд час доклiнiчних дослiджень, клiнiчних випробувань i у складi лiкарського засобу, який буде реєструватися.
Будь-яка нова допомiжна речовина має бути предметом окремої оцiнки з безпеки.
Необхiдно визначити властивостi лiкарського засобу, доведенi пiд час доклiнiчних дослiджень, а також обговорити значення результатiв з безпеки лiкарського засобу для планованого клiнiчного застосування за участю людини.
2.5. Огляд клiнiчних даних
Огляд клiнiчних даних має мiстити критичний аналiз клiнiчних даних, якi включено у резюме та модуль 5. Необхiдно зазначити спосiб клiнiчної розробки лiкарського засобу, включаючи критичний дизайн дослiдження, рiшення, прийнятi стосовно дослiдження, а також проведення дослiджень.
Необхiдно надати короткий огляд даних клiнiчних дослiджень, включаючи важливi лiмiтуючi фактори, а також оцiнку спiввiдношення ризик/користь, яка базується на висновках клiнiчних дослiджень. Обґрунтувати запропоновану дозу та показання для застосування, виходячи з отриманих клiнiчних даних щодо ефективностi та безпеки, а також оцiнити, як за допомогою короткої характеристики лiкарського засобу та iнших пiдходiв можна оптимiзувати користь та обмежити ризики.
Необхiдно пояснити питання щодо ефективностi та безпеки, якi виникають у процесi розробки, а також питання, якi не знайшли пояснення.
2.6. Резюме доклiнiчних даних
Резюме доклiнiчних даних потрiбно надавати на основi фактичних результатiв фармакологiчних, фармакокiнетичних i токсикологiчних дослiджень, проведених на тваринах / in vitro, у текстовому форматi та у виглядi таблиць у такому порядку:
Вступ.
Резюме фармакологiчних даних у текстовому форматi.
Резюме фармакологiчних даних у виглядi таблиць.
Резюме фармакокiнетичних даних у текстовому форматi.
Резюме фармакокiнетичних даних у виглядi таблиць.
Резюме токсикологiчних даних у текстовому форматi.
Резюме токсикологiчних даних у виглядi таблиць.
2.7. Резюме клiнiчних даних
Необхiдно надати докладне, з наведенням фактичних даних, резюме клiнiчної iнформацiї з вивчення лiкарського засобу, включеної в модуль 5. Резюме повинно мiстити результати всiх бiофармацевтичних дослiджень, дослiджень з клiнiчної фармакологiї, а також дослiджень з клiнiчної ефективностi та безпеки. Необхiдно надати короткий огляд iндивiдуальних дослiджень.
Клiнiчна iнформацiя у виглядi резюме повинна надаватися в такому порядку:
Резюме бiофармацевтичних дослiджень та пов'язаних з ними аналiтичних методик.
Резюме дослiджень з клiнiчної фармакологiї.
Резюме з клiнiчної ефективностi.
Резюме з клiнiчної безпеки.
Короткi огляди iндивiдуальних дослiджень.
3. Модуль 3: Якiсть. Хiмiчна, фармацевтична та бiологiчна iнформацiя про лiкарськi засоби, що мiстять хiмiчнi та/або бiологiчнi дiючi речовини
3.1. Формат та подання
Загальна схема модуля 3:
Змiст.
Основнi данi.
Активний фармацевтичний iнгредiєнт (АФI)
Загальна iнформацiя
Назва.
Структура.
Загальнi властивостi.
Виробництво
Виробник(и).
Опис виробничого процесу та методiв контролю у процесi виробництва.
Контроль матерiалiв.
Методи контролю критичних i промiжних етапiв.
Валiдацiя процесу та/або його оцiнка.
Розробка виробничого процесу.
Характеристика
Доказ структури та iншi характеристики.
Домiшки.
Контроль АФI
Специфiкацiя.
Аналiтичнi методики.
Валiдацiя аналiтичних методик.
Аналiзи серiй.
Обґрунтування специфiкацiї.
Стандартнi зразки та речовини порiвняння
Система контейнер / закупорювальний засiб
Стабiльнiсть
Резюме щодо стабiльностi та висновки.
Протокол пiсляреєстрацiйного вивчення стабiльностi та зобов'язання щодо стабiльностi.
Данi про стабiльнiсть.
Готовий лiкарський засiб
Опис i склад лiкарського засобу
Фармацевтична розробка
Компоненти лiкарського засобу.
АФI.
Допомiжнi речовини.
Лiкарський засiб.
Розробка складу.
Надлишки.
Фiзико-хiмiчнi та бiологiчнi властивостi.
Розробка виробничого процесу.
Система контейнер / закупорювальний засiб.
Мiкробiологiчнi характеристики.
Сумiснiсть.
Виробництво
Виробник(и).
Виробнича рецептура.
Опис виробничого процесу та методiв контролю у процесi виробництва.
Контроль критичних i промiжних етапiв.
Валiдацiя процесу та/або його оцiнка.
Контроль допомiжних речовин
Специфiкацiї.
Аналiтичнi методики.
Валiдацiя аналiтичних методик.
Обґрунтування специфiкацiй.
Допомiжнi речовини людського або тваринного походження.
Новi допомiжнi речовини.
Контроль готового лiкарського засобу
Специфiкацiя(ї).
Аналiтичнi методики.
Валiдацiя аналiтичних методик.
Аналiзи серiй.
Характеристика домiшок.
Обґрунтування специфiкацiї(й).
Стандартнi зразки та речовини порiвняння
Система контейнер / закупорювальний засiб
Стабiльнiсть
Резюме щодо стабiльностi та висновки.
Протокол пiсляреєстрацiйного вивчення стабiльностi та запланована стабiльнiсть.
Данi про стабiльнiсть.
Додатки
Примiщення та обладнання (тiльки для бiологiчних лiкарських засобiв).
Оцiнка безпеки щодо стороннiх агентiв.
Новi допомiжнi речовини.
Регiональна iнформацiя
Схема валiдацiї виробничого процесу лiкарського засобу.
Пристрiй для введення лiкарського засобу.
Сертифiкат(и) вiдповiдностi.
Для лiкарських засобiв, якi мiстять або в процесi виробництва яких використовують матерiали тваринного та/або людського походження, надається ГЕ-сертифiкат.
Посилання на лiтературнi джерела.
3.2. Змiст: основнi принципи та вимоги
1. Хiмiчнi, фармацевтичнi та бiологiчнi данi, якi необхiдно надавати, включають для АФI i готового лiкарського засобу всю iнформацiю про розробку, виробничий процес, характеристики та властивостi, процедуру та вимоги контролю якостi, стабiльнiсть, а також опис складу та оформлення готового лiкарського засобу (форма + упаковка).
2. Необхiдно надати два основнi блоки iнформацiї про АФI та готовий лiкарський засiб вiдповiдно.
3. У цьому модулi додатково має бути надана докладна iнформацiя про вихiднi матерiали та сировину, якi використовуються при виробництвi АФI, що входять до складу готового лiкарського засобу.
4. Усi методики та методи випробувань, використанi при виробництвi та контролi АФI та готового лiкарського засобу, слiд викладати чiтко i детально, щоб можна було вiдтворити їх при проведеннi контрольних випробувань на вимогу вповноваженого органу. Усi методи випробувань повиннi вiдповiдати сучасному науковому рiвню, а також бути валiдованими. Слiд надавати результати дослiджень з валiдацiї. Якщо використовуються методи випробувань, включенi до Державної фармакопеї України (далi - ДФУ) або Європейської фармакопеї, то цей виклад необхiдно замiнити вiдповiдним посиланням на монографiю(ї) та загальний(i) роздiл(и) фармакопеї.
5. Монографiї Європейської фармакопеї або ДФУ мають бути застосовнi до всiх АФI, якi у них наведенi. Стосовно АФI, не вказаних у цих фармакопеях, мають надаватися посилання на iншi нацiональнi фармакопеї.
Однак якщо АФI, зазначений у ДФУ, або Європейськiй фармакопеї, або в iнших нацiональних фармакопеях, одержують способом, при якому можуть виникати домiшки, що не контролюються за монографiєю фармакопеї, то необхiдно вказати цi домiшки та їх допустимi межi, а також надати методику їхнього визначення. У разi якщо специфiкацiя, включена до монографiї ДФУ, або Європейської фармакопеї, або iншої нацiональної фармакопеї, є недостатньою для забезпечення якостi АФI i може бути потрiбна докладнiша специфiкацiя, Уповноважений орган може запросити бiльш детальну специфiкацiю вiд заявника. Уповноваженi органи мають проiнформувати про це органи, вiдповiдальнi за фармакопею. Крiм того, власник реєстрацiйного посвiдчення повинен надати органам, якi вiдповiдають за вищезазначену фармакопею, докладну iнформацiю про передбачуваний неповний обсяг даних i застосування додаткових специфiкацiй.
Якщо методи аналiзу включено до ДФУ або Європейської фармакопеї, то немає необхiдностi наводити їх повний виклад, достатньо в кожному роздiлi, в якому планувався виклад даного методу, робити вiдповiдне посилання на монографiю(ї) та загальну(i) статтю(i).
6. Якщо вихiднi матерiали та сировина, АФI або допомiжнi речовини не описано анi в ДФУ, анi в Європейськiй фармакопеї, то може бути прийнятним посилання на монографiю iнших нацiональних фармакопей. У таких випадках заявник повинен надати копiю монографiї разом з валiдацiєю аналiтичних методик, описаних у монографiї, а також, за необхiдностi, переклад.
7. Якщо АФI та/або допомiжна(i) речовина(и) i вихiдний матерiал описано в монографiї Європейської фармакопеї, заявник може надати сертифiкат вiдповiдностi, який видається Європейським Директоратом з питань якостi лiкарських засобiв, у вiдповiдному пунктi цього модуля. Вважається, що сертифiкати вiдповiдностi монографiї Європейської фармакопеї замiняють суттєвi данi у вiдповiдних роздiлах, зазначених у цьому модулi. Виробник речовини повинен пiдтвердити письмово заявнику, що виробничий процес не змiнювався з часу видачi сертифiката вiдповiдностi Європейським Директоратом з питань якостi лiкарських засобiв.
8. Для добре вивчених АФI виробник або заявник може пiдготувати матерiали з:
докладного опису виробничого процесу;
контролю якостi в процесi виробництва;
валiдацiї процесу -
у виглядi окремого документа, а виробник може подати їх безпосередньо в уповноважений орган у виглядi мастер-файла на АФI (DMF).
Однак у такому випадку виробник АФI має надати заявнику всi данi, якi можуть бути потрiбнi останньому для прийняття вiдповiдальностi за лiкарський засiб. Виробник повинен надати заявнику письмове пiдтвердження, що вiн гарантує вiдповiднiсть мiж серiями (партiями), а також, що вiн не буде вносити змiни у виробничий процес або специфiкацiї, не поiнформувавши про це заявника. Документи та докладну iнформацiю щодо внесення такої змiни необхiдно подавати в уповноваженi органи; цi документи та данi також надаються заявнику в тих роздiлах, де вони стосуються вiдкритої частини мастер-файла на АФI.
9. Необхiдно описати особливi запобiжнi заходи щодо передачi губчатої енцефалопатiї тварин (сировина, отримана вiд жуйних тварин): на кожнiй стадiї виробничого процесу заявник повинен продемонструвати вiдповiднiсть використаних матерiалiв, посилаючись на Керiвнi вказiвки ЄМА з мiнiмiзацiї ризику передачi губчатої енцефалопатiї тварин через лiкарськi засоби для людини та ветеринарнi препарати (2011/C 73/01) (дiюче видання, опублiковане Комiсiєю в Офiцiйному бюлетенi Європейського Союзу). Пiдтвердити вiдповiднiсть, посилаючись на вищевказаний документ, можна або надавши сертифiкат вiдповiдностi (що краще) конкретнiй монографiї Європейської фармакопеї, який видано Європейським Директоратом з питань якостi лiкарських засобiв, або шляхом надання наукових даних для обґрунтування цiєї вiдповiдностi.
10. Слiд надати iнформацiю про оцiнку ризику потенцiйного зараження стороннiми агентами (незалежно вiд того, мають вони вiрусне походження чи нi) згiдно з вимогами, викладеними в спецiальних керiвництвах, а також у загальних монографiях та загальних роздiлах ДФУ або Європейської фармакопеї.
11. У певному обсязi необхiдно описати будь-якi спецiальнi прилади та обладнання, що можуть застосовуватися на будь-якiй стадiї виробничого процесу та етапi контролю лiкарського засобу.
12. Для пристроїв для введення лiкарських засобiв необхiдно надати СЕ-сертифiкат (пiдтвердження вiдповiдностi Директивi 93/42/ЄЕС щодо медичних пристроїв) (за наявностi) або висновок МОЗ щодо безпеки пристрою для застосування з лiкарським засобом.
Особливу увагу придiляють нижчезазначеним пiдроздiлам.
3.2.S. Активний фармацевтичний iнгредiєнт*
Примiтка: * Якщо на АФI наявний мастер-файл, то для експертизи надаються матерiали тiльки щодо вiдкритої частини мастер-файла.
3.2.S.1. Загальна iнформацiя щодо вихiдних матерiалiв та сировини:
1) надається iнформацiя про назву АФI, включаючи рекомендовану мiжнародну непатентовану назву (МНН), за наявностi - фармакопейну назву, зазначену в ДФУ, Європейськiй фармакопеї, та хiмiчну назву.
Надаються структурна формула, включаючи вiдносну та абсолютну стереохiмiю, молекулярна формула та вiдносна молекулярна маса. Для бiотехнологiчних лiкарських засобiв за потреби надають схематичну послiдовнiсть амiнокислот i вiдносну молекулярну масу;
2) у контекстi цього додатка вихiдними матерiалами вважаються усi матерiали, з яких виробляються або екстрагуються АФI.
Для лiкарських засобiв бiологiчного походження вихiдними матерiалами вважається будь-яка речовина бiологiчного походження, така як мiкроорганiзми, органи та тканини рослинного або тваринного походження, клiтини або рiдини (включаючи кров або плазму) людського або тваринного походження, бiотехнологiчнi клiтиннi компоненти (рекомбiнантнi або нерекомбiнантнi субстрати клiтини, включаючи первиннi клiтини).
Лiкарський засiб бiологiчного походження - це засiб, АФI якого є бiологiчною речовиною. Бiологiчна речовина - це речовина, що виробляється або екстрагується з бiологiчного джерела i для опису та визначення якостi якої необхiдно надавати комбiнацiю фiзичних, хiмiчних та бiологiчних методiв аналiзу разом iз описом процесу виробництва та його контролю. Бiологiчними лiкарськими засобами вважаються: iмунологiчнi лiкарськi засоби та лiкарськi засоби, що є похiдними кровi та плазми людини; лiкарськi засоби, отриманi за допомогою бiотехнологiчних методiв (наприклад, технологiї рекомбiнантної ДНК; контрольованої експресiї генiв, що кодують бiологiчно активнi бiлки прокарiотiв i еукарiотiв, у тому числi трансформованих клiтин тварин; методiв отримання гiбридом i моноклональних антитiл тощо), а також препарати прогресивної терапiї.
Будь-якi iншi речовини, якi використовують для виробництва або екстрагування АФI, з яких цю дiючу речовину безпосередньо не одержують, а саме: реагенти, живильнi середовища, сироватка зародка ембрiона, добавки та буфери, що застосовуються у препаративнiй хроматографiї тощо, - вважаються вихiдними матерiалами.
3.2.S.2. Процес виробництва АФI:
1) заявник зобов'язаний надати опис виробничого процесу АФI. Для адекватного опису процесу виробництва та його контролю потрiбну iнформацiю необхiдно викласти вiдповiдно до встановлених вимог, наведених у керiвництвi;
2) усi матерiали, необхiднi для виробництва АФI, потрiбно перелiчити iз зазначенням стадiї виробництва, на якiй використовується кожний матерiал. Необхiдно надати iнформацiю про якiсть i контроль цих матерiалiв, а також iнформацiю, яка доводить, що всi матерiали вiдповiдають вимогам щодо їхнього запланованого використання.
Необхiдно перелiчити вихiднi матерiали (сировину), а також навести показники їх якостi та методи контролю.
Необхiдно зазначити найменування, мiсцезнаходження та вказати обов'язки кожного виробника, включаючи контрактнi компанiї, а також iнформацiю про кожну iз запланованих виробничих дiльниць або лабораторiй;
3) для лiкарських засобiв бiологiчного походження встановлено такi додатковi вимоги:
необхiдно надати опис i документальне пiдтвердження походження та iсторiї вихiдних матерiалiв;
стосовно особливих заходiв щодо запобiгання передачi губчатої енцефалопатiї заявник повинен пiдтвердити, що дiюча речовина вiдповiдає Керiвним вказiвкам ЄМА з мiнiмiзацiї ризику передачi губчатої енцефалопатiї тварин через лiкарськi засоби для людини та ветеринарнi препарати (2011/C73/01) (дiюче видання, опублiковане Комiсiєю в Офiцiйному бюлетенi Європейського Союзу);
при використаннi банкiв клiтин надаються докази того, що характеристики клiтин залишилися незмiнними при тiй кiлькостi пасажiв, якi використовуються для виробництва, а також протягом наступного перiоду;
посiвнi матерiали, банки клiтин, пули сироваток або плазми та iншi матерiали бiологiчного походження, а також за можливостi вихiднi речовини, з яких вони отриманi, випробовуються на наявнiсть стороннiх агентiв;
якщо присутностi потенцiйно патогенних стороннiх агентiв уникнути неможливо, то вихiднi речовини необхiдно використовувати тiльки в тому разi, коли при подальшiй обробцi буде забезпечуватися видалення та/або iнактивацiя даних стороннiх агентiв, i це має бути доведено валiдацiєю;
там, де це можливо, виробництво вакцин повинно ґрунтуватись на системi посiвних партiй та вiдомих банкiв клiтин. При виробництвi бактерiальних та вiрусних вакцин характеристики збудника iнфекцiї повиннi бути продемонстрованi на посiвному матерiалi. Крiм того, щодо живих вакцин стабiльнiсть характеристики атенуацiї повинна бути продемонстрована на посiвному матерiалi; якщо докази будуть недостатнiми, характеристики атенуацiї також повиннi бути продемонстрованi на стадiї виробництва;
для лiкарських засобiв, отриманих з кровi або плазми людини, вiдповiдно до положень, викладених у додатку 10 до Порядку, необхiдно описати та документально пiдтвердити походження, критерiї та методики вiдбору, транспортування та зберiгання вихiдних матерiалiв;
необхiдно описати виробничi примiщення та обладнання;
4) у вiдповiдному порядку необхiдно надати iнформацiю про методи контролю та критерiї прийнятностi на кожнiй критичнiй стадiї, iнформацiю про якiсть i контроль промiжних продуктiв, а також про процес валiдацiї та/або його аналiз;
5) якщо присутностi потенцiйно патогенних стороннiх агентiв уникнути неможливо, то вихiднi речовини необхiдно використовувати тiльки у тому разi, коли подальша обробка забезпечує їхнє видалення та/або iнактивацiю, що має доводитися в роздiлi, який стосується оцiнки вiрусної безпеки;
6) необхiдно передбачити для АФI опис i обговорення суттєвих змiн, внесених у виробничий процес пiд час розробки та/або замiни виробничої дiльницi.
3.2.S.3. Опис характеристик АФI:
необхiдно надати данi щодо структури та iнших характеристик АФI;
слiд пiдтвердити структуру АФI, ґрунтуючись на сучасних фiзико-хiмiчних та/або бiологiчних методах, а також надати iнформацiю про домiшки.
3.2.S.4. Контроль АФI:
необхiдно надати докладну iнформацiю про специфiкацiї, якi використовуються для посерiйного контролю АФI, обґрунтування вибору цих специфiкацiй, методiв аналiзу та їх валiдацiї;
необхiдно надати результати контролю окремих серiй, виготовлених на етапi розробки.
3.2.S.5. Стандартнi зразки або речовини порiвняння:
необхiдно визначити та докладно описати речовини порiвняння та стандартнi зразки. За можливостi необхiдно застосовувати хiмiчнi стандартнi зразки та бiологiчнi стандартнi матерiали, описанi в ДФУ або Європейськiй фармакопеї.
3.2.S.6. Система контейнер / закупорювальний засiб:
необхiдно надати опис контейнера та системи контейнер / закупорювальний засiб i специфiкацiї його (її) компонентiв. За можливостi слiд використовувати пакувальнi засоби, якi вiдповiдають вимогам ДФУ або Європейської фармакопеї.
3.2.S.7. Стабiльнiсть для АФI:
1) необхiдно надати короткi вiдомостi про тип проведених дослiджень, використанi протоколи i отриманi пiд час дослiджень результати;
2) необхiдно надати оформленi у вiдповiдному форматi докладнi результати дослiдження стабiльностi, включаючи вiдомостi про аналiтичнi методики, якi використовуються для одержання даних, та валiдацiю цих методик;
3) необхiдно надати протокол дослiдження стабiльностi в пiсляреєстрацiйний перiод та гарантiї заявника щодо стабiльностi.
3.2.P. Готовий лiкарський засiб
3.2.P.1. Опис i склад лiкарського засобу
Необхiдно надати опис готового лiкарського засобу i зазначити його склад. Iнформацiя повинна охоплювати опис лiкарської форми та складу з перелiком усiх компонентiв готового лiкарського засобу, їх кiлькостей в перерахунку на одиницю дози, функцiї в лiкарському засобi:
АФI;
допомiжна(i) речовина(и) незалежно вiд її (їх) походження або кiлькостi, включаючи барвники, консерванти, ад'юванти, стабiлiзатори, згущувачi, емульгатори, смаковi та ароматичнi речовини тощо;
складовi компоненти лiкарської форми, зовнiшнiх оболонок лiкарських засобiв, що потрапляють в органiзм пацiєнта при застосуваннi внутрiшньо або будь-яким iншим шляхом введення (твердi капсули, м'якi капсули, капсули ректальнi, таблетки, вкритi оболонкою, таблетки, вкритi плiвковою оболонкою тощо).
Цi вiдомостi необхiдно доповнити будь-якими суттєвими даними, що стосуються типу контейнера та за потреби способу його закупорювання, разом з докладною iнформацiєю про пристрої, за допомогою яких буде використовуватися або вводитися лiкарський засiб i якi поставлятимуться разом з лiкарським засобом.
Вираз "прийнята термiнологiя", який використовується при описi компонентiв лiкарських засобiв, незалежно вiд застосування iнших положень, - це:
для речовин, якi наводяться в ДФУ, або Європейськiй фармакопеї, або в iнших нацiональних фармакопеях, - основна назва, наведена у заголовку вiдповiдної монографiї, та посилання на конкретну фармакопею;
для iнших речовин - мiжнародна непатентована назва (МНН), рекомендована ВООЗ, або за вiдсутностi такої точна наукова назва; для речовин, що не мають мiжнародної непатентованої назви або точної наукової назви, - данi про те, яким чином i з чого вони виробленi та якi добавки в них вводилися; за потреби ця iнформацiя супроводжується вiдповiдними деталями;
для барвникiв - вiдповiдний код "Е", присвоєний їм Директивою Ради 78/25/ЄЕС вiд 12 грудня 1977 року про зближення правил країн ЄС щодо барвникiв, дозволених для застосування у лiкарських засобах, та/або Директивою Європейського Парламенту та Ради 94/36/ЄС вiд 30 червня 1994 року про барвники, що застосовуються у харчових продуктах.
Для того, щоб зазначити "кiлькiсний склад" АФI в готових лiкарських засобах, необхiдно залежно вiд розглянутої лiкарської форми вказати масу або кiлькiсть одиниць бiологiчної активностi в розрахунку або на одиницю дози, або на одиницю маси або вмiсту для кожного АФI.
Якщо АФI представлено у виглядi сполук або похiдних, необхiдно надати їх кiлькiсне вираження, вказавши їхню загальну масу, а за потреби - масу активного компонента молекули.
Для лiкарських засобiв, що мiстять АФI, який уперше заявлено у складi лiкарського засобу, кiлькiсну характеристику АФI, що є сiллю або гiдратом, необхiдно завжди виражати в перерахунку на масу активного компонента молекули. Ця кiлькiсна характеристика має бути однаковою у всiх реєстрацiйних документах незалежно вiд країни подання.
Для АФI, якi не можна визначати хiмiчним шляхом, указують одиницi бiологiчної активностi або, якщо такi є, Мiжнароднi одиницi бiологiчної активностi, встановленi ВООЗ. Якщо Мiжнароднi одиницi не встановлено, то одиницi бiологiчної активностi потрiбно виражати таким чином, аби надати однозначну iнформацiю про активнiсть АФI, використовуючи, де необхiдно, одиницi Європейської фармакопеї. За можливостi має бути вказана бiологiчна активнiсть на одиницю маси.
3.2.P.2. Фармацевтична розробка
У цьому роздiлi надається iнформацiя про дослiдження з розробки, проведенi з метою доведення того, що лiкарська форма, склад, виробничий процес, система контейнер / закупорювальний засiб, мiкробiологiчнi властивостi та iнструкцiї для медичного застосування вiдповiдають планованому застосуванню, зазначеному в реєстрацiйному досьє заявника.
Дослiдження, описанi в цьому роздiлi, мають вiдрiзнятися вiд посерiйних контрольних випробувань, якi проводяться вiдповiдно до специфiкацiй. Необхiдно визначити та описати критичнi параметри складу та характеристики процесу, якi можуть впливати на вiдтворюванiсть серiй, дiю та якiсть лiкарського засобу. За потреби при наданнi додаткових пiдтверджувальних даних необхiдно посилатися на вiдповiднi пункти модуля 4 (звiти про доклiнiчнi дослiдження) та модуля 5 (звiти про клiнiчнi випробування) реєстрацiйного досьє.
1. Необхiдно обґрунтувати сумiснiсть АФI з допомiжними речовинами, а також основнi фiзико-хiмiчнi властивостi АФI, якi можуть вплинути на дiю готового лiкарського засобу, або сумiснiсть рiзних АФI у разi комбiнованих лiкарських засобiв.
2. Необхiдно обґрунтувати вибiр допомiжних речовин, особливо щодо їх вiдповiдних функцiй i концентрацiй.
3. Необхiдно надати опис розробки готового лiкарського засобу, беручи до уваги пропонований шлях введення та спосiб застосування.
4. Наявнiсть будь-яких надлишкiв у складi має бути обґрунтованою.
5. Необхiдно вказати та обґрунтувати будь-якi фiзико-хiмiчнi i бiологiчнi властивостi та будь-якi параметри, що стосуються дiї готового лiкарського засобу.
6. Необхiдно надати iнформацiю про вибiр i оптимiзацiю виробничого процесу, а також про розходження мiж виробничим процесом, який використовували при виготовленнi серiй, задiяних у фазах клiнiчних випробувань, i планованим серiйним процесом виробництва готового лiкарського засобу.
7. Необхiдно обґрунтувати придатнiсть контейнера та системи закупорювання, яка використовується для зберiгання, перевезення та застосування готового лiкарського засобу. При цьому може бути потрiбним опис потенцiйної взаємодiї мiж лiкарським засобом i матерiалом контейнера.
8. Як для нестерильних, так i для стерильних лiкарських засобiв необхiдно надати та задокументувати мiкробiологiчнi властивостi лiкарської форми вiдповiдно до вимог ДФУ або Європейської фармакопеї.
9. Метою пiдтвердження вiдповiдної додаткової iнформацiї, яка мiститься у маркуваннi щодо застосування розчинника(iв) чи дозатора, необхiдно обґрунтувати сумiснiсть готового лiкарського засобу з розчинником(ами), призначеним(и) для розведення перед застосуванням, або з дозуючим пристроєм.
3.2.P.3. Процес виробництва лiкарського засобу
1. Опис способу виробництва, зазначеного у реєстрацiйнiй формi лiкарського засобу (додаток 1 до Порядку), укладається таким чином, щоб надати адекватне коротке резюме характеру виконуваних операцiй.
З цiєю метою вiн має включати як мiнiмум:
опис рiзних стадiй виробництва, включаючи контроль у процесi виробництва та вiдповiднi критерiї прийнятностi для оцiнки того, чи можуть процеси, що використовуються при виробництвi, спричинити будь-якi небажанi змiни компонентiв лiкарської форми;
у разi безперервного виробничого процесу - докладний опис запобiжних заходiв, необхiдних для забезпечення однорiдностi готового лiкарського засобу;
експериментальнi дослiдження з валiдацiї виробничого процесу при використаннi нестандартних методiв виробництва або у разi, коли процес критичний для лiкарського засобу;
для стерильних лiкарських засобiв - докладний опис iснуючих процесiв стерилiзацiї та/або асептичних процесiв;
детальну виробничу рецептуру (склад на серiю).
Необхiдно вказати найменування, мiсцезнаходження кожного з виробникiв, включаючи контрактнi компанiї, i кожну пропоновану виробничу дiльницю, задiяну у виробництвi та аналiзi.
2. Необхiдно навести опис аналiтичних методик контролю якостi лiкарського засобу, якi можуть застосовуватися на промiжних стадiях технологiчного процесу з метою забезпечення постiйностi виробничого процесу.
Цi методики є важливими з точки зору перевiрки вiдповiдностi лiкарського засобу виробничiй рецептурi, особливо тодi, коли заявник пропонує аналiтичний метод контролю готового лiкарського засобу, який не включає кiлькiсного визначення усiх АФI (або всiх допомiжних речовин, якi повиннi вiдповiдати таким самим вимогам, що й АФI).
Це стосується й випадкiв, коли контроль якостi готового лiкарського засобу залежить вiд контрольних випробувань у процесi виробництва, особливо тодi, коли метод виготовлення лiкарського засобу суттєво впливає на його якiсть.
3. Необхiдно надати опис, документацiю та результати дослiджень з валiдацiї для критичних стадiй виробництва або критичних методiв кiлькiсного визначення, якi використовуються у виробничому процесi.
3.2.P.4. Контроль допомiжних речовин
1. Слiд надати перелiк усiх вихiдних матерiалiв, що використовуються для виробництва допомiжних речовин, iз зазначенням того, на якому етапi процесу застосовується кожний iз них. Має надаватися iнформацiя про якiсть i контроль цих матерiалiв, а також iнформацiя, яка демонструє, що матерiали вiдповiдають стандартам з точки зору їх передбачуваного застосування.
У всiх випадках барвник повинен вiдповiдати вимогам Директиви 78/25/ЄЕС та/або Директиви 94/36/ЄС. Крiм того, барвник має вiдповiдати критерiям чистоти, наведеним у Директивi 95/45/ЄС, зi змiнами.
2. Для кожної допомiжної речовини мають бути наданi специфiкацiї та їхнє обґрунтування. Необхiдно описати та належним чином валiдувати аналiтичнi методики, що використовуються для контролю їх якостi.
3. Особливу увагу необхiдно придiлити допомiжним речовинам людського або тваринного походження.
З метою дотримання особливих заходiв щодо запобiгання передачi збудникiв губчатої енцефалопатiї тварин заявник також повинен пiдтвердити i щодо допомiжних речовин, що лiкарський засiб виробляється вiдповiдно до Керiвних вказiвок ЄМА з мiнiмiзацiї ризику передачi губчатої енцефалопатiї тварин через лiкарськi засоби для людини та ветеринарнi препарати (2011/C73/01) (дiюче видання, опублiковане Комiсiєю в Офiцiйному бюлетенi Європейського Союзу).
Вiдповiднiсть вимогам вищезгаданого керiвництва можна пiдтвердити, надавши (що краще) сертифiкат вiдповiдностi конкретнiй монографiї Європейської фармакопеї щодо збудникiв губчатої енцефалопатiї або науковi данi, якi обґрунтовують цю вiдповiднiсть.
4. Новi допомiжнi речовини.
Для допомiжних речовин, що використовуються вперше в лiкарському засобi або застосовуються у разi нового шляху введення, необхiдно надавати повний опис виробництва, властивостей i контролю з посиланням на пiдтвердженi доклiнiчнi та клiнiчнi данi щодо безпеки. Ця iнформацiя має бути оформлена так, як указано вище для дiючої речовини.
Необхiдно надати документ, що мiстить докладну хiмiчну, фармацевтичну та бiологiчну iнформацiю. Ця iнформацiя має бути оформленою так, як зазначено в модулi 3 щодо АФI.
Iнформацiя про нову допомiжну речовину може бути надана у виглядi окремого документа, оформленого так, як описано в попереднiх параграфах. Якщо заявник i виробник нової допомiжної речовини не є однiєю й тiєю самою особою, даний окремий документ має надаватися виробником заявнику для подачi в уповноваженi органи.
Додаткова iнформацiя про результати дослiдження токсичностi нової допомiжної речовини повинна надаватися в модулi 4 реєстрацiйного досьє.
Результати клiнiчних дослiджень для нової допомiжної речовини слiд описувати в модулi 5.
3.2.P.5. Контроль готового лiкарського засобу
Пiд час контролю готового лiкарського засобу вважається, що до серiї готового лiкарського засобу належать усi одиницi лiкарської форми, виробленi з однiєї кiлькостi сировини та пiдданi однаковiй послiдовностi технологiчних операцiй та/або стерилiзацiї, або в разi безперервного виробничого процесу - усi одиницi готової продукцiї, якi вироблялися за певний вiдрiзок часу.
Максимально припустиме вiдхилення вмiсту АФI в готовому лiкарському засобi на момент його виробництва не повинно перевищувати ± 5 %, за винятком вiдповiдним чином обґрунтованих випадкiв.
Необхiдно надати докладну iнформацiю про специфiкацiї (при випуску й протягом термiну придатностi на пiдставi проведених випробувань стабiльностi) з обґрунтуванням їхнього вибору, методiв аналiзу та їх валiдацiї.
3.2.P.6. Стандартнi зразки та речовини порiвняння
Необхiдно визначити та докладно описати стандартнi матерiали та стандартнi зразки, якi використовуються при контролi готового лiкарського засобу, якщо про них не вказано в роздiлi, що стосується АФI.
3.2.P.7. Система контейнер / закупорювальний засiб
Необхiдно надати опис контейнера та закупорювальної системи, включаючи зазначення матерiалiв, з яких вироблено кожний компонент первинної упаковки, а також їх специфiкацiї. Специфiкацiї повиннi включати опис i методи контролю. За потреби має надаватись iнформацiя про нефармакопейнi методи (включаючи валiдацiю).
Для нефункцiональних зовнiшнiх пакувальних матерiалiв надається тiльки короткий опис. Для функцiональних компонентiв вторинної упаковки надається додаткова iнформацiя.
Для пристроїв для введення лiкарських засобiв необхiдно надати СЕ-сертифiкат (пiдтвердження вiдповiдностi Директивi 93/42/ЄЕС щодо медичних пристроїв) (за наявностi) або висновок МОЗ щодо безпеки пристрою для застосування з лiкарським засобом.
3.2.P.8. Стабiльнiсть готового лiкарського засобу
1. Необхiдно надати короткi резюме про види проведених дослiджень, використанi протоколи i отриманi пiд час дослiджень результати. Додатково можуть надаватися рекомендацiї щодо умов транспортування, якi за бажанням заявника можуть бути внесенi до МКЯ.
2. Необхiдно надати оформленi у вiдповiдному форматi докладнi результати дослiдження стабiльностi, включаючи вiдомостi про аналiтичнi методики, якi використовуються для одержання даних, i валiдацiю цих методик.
Для вакцин за необхiдностi потрiбно надати iнформацiю про кумулятивну стабiльнiсть.
3. Необхiдно надати протокол з вивчення стабiльностi у пiсляреєстрацiйний перiод i гарантiї заявника щодо стабiльностi.
4. Модуль 4: Звiти про доклiнiчнi дослiдження
4.1. Змiст
Модуль 4 повинен мати таку загальну схему:
Звiти про дослiдження.
Фармакологiя
Первинна фармакодинамiка.
Вторинна фармакодинамiка.
Фармакологiя безпеки.
Фармакодинамiчнi взаємодiї.
Фармакокiнетика
Аналiтичнi методики та звiти щодо їх валiдацiї.
Всмоктування.
Розподiл.
Метаболiзм.
Виведення.
Фармакокiнетичнi взаємодiї (доклiнiчнi).
Iншi фармакокiнетичнi дослiдження.
Токсикологiя
Токсичнiсть при одноразовому введеннi.
Токсичнiсть при повторних введеннях.
Генотоксичнiсть.
In vitro
In vivo (включаючи додаткову оцiнку з токсикокiнетики).
Канцерогеннiсть.
Довгостроковi дослiдження.
Короткостроковi дослiдження або дослiдження середньої тривалостi.
Додатковi дослiдження.
Репродуктивна токсичнiсть та токсичний вплив на розвиток потомства.
Вплив на фертильнiсть i раннiй ембрiональний розвиток.
Ембрiотоксичнiсть.
Пренатальна i постнатальна токсичнiсть.
Дослiдження, при яких препарат уводиться потомству (нестатевозрiлим тваринам) та/або оцiнюється вiддалена дiя.
Мiсцева переносимiсть.
Додатковi дослiдження токсичностi
Антигеннiсть (утворення антитiл).
Iмунотоксичнiсть.
Дослiдження механiзмiв дiї.
Лiкарська залежнiсть.
Токсичнiсть метаболiтiв.
Токсичнiсть домiшок.
Iнше.
Лiтературнi джерела.
4.2. Звiти про дослiдження
Особливу увагу необхiдно звернути на низку ключових моментiв.
1. Фармакологiчнi та токсикологiчнi випробування повиннi визначити:
1) потенцiйну токсичнiсть лiкарського засобу та будь-якi небезпечнi або небажанi токсичнi реакцiї, що можуть спостерiгатися за пропонованих умов його застосування людиною; має бути наведена їх оцiнка з урахуванням вiдповiдних патологiчних станiв;
2) фармакологiчнi властивостi лiкарського засобу з урахуванням взаємозв'язку його якiсних та кiлькiсних характеристик i з рекомендованими умовами застосування людиною. Усi результати повиннi бути достовiрними i мати загальне застосування. При плануваннi експериментальних дослiджень i оцiнцi отриманих даних необхiдно використовувати методи математичної та статистичної обробки результатiв.
Крiм того, необхiдно надати iнформацiю про терапевтичний i токсикологiчний потенцiал лiкарського засобу.
2. Для бiологiчних лiкарських засобiв, таких як iмунологiчнi лiкарськi засоби i лiкарськi засоби, отриманi з кровi або плазми людини, може бути потрiбна адаптацiя вимог даного модуля до конкретного лiкарського засобу, тому заявник повинен надати обґрунтування використаної програми дослiдження.
При пiдготовцi програми дослiдження необхiдно враховувати, що:
всi дослiдження, якi вимагають повторного введення лiкарського засобу, мають плануватися з огляду на ймовiрну стимуляцiю утворення антитiл i впливу антитiл на органiзм;
також необхiдно розглянути питання доцiльностi проведення дослiджень репродуктивної функцiї, ембрiональної/фетальної i перинатальної токсичностi i можливої мутагенної та канцерогенної дiї. Якщо причиною токсичностi є не дiюча речовина, а iншi речовини, то можна не проводити дослiдження за умови достовiрного пiдтвердження вилучення цих компонентiв з лiкарського засобу.
3. Якщо допомiжна речовина використовується у фармацевтичнiй практицi вперше, необхiдно провести її токсикологiчнi та фармакокiнетичнi дослiдження.
4. Якщо iснує ймовiрнiсть значного розпаду лiкарського засобу пiд час його зберiгання, необхiдно розглянути питання про проведення токсикологiчного дослiдження продуктiв розпаду.
4.2.1. Фармакологiя
До фармакологiчних дослiджень необхiдно застосовувати два рiзних пiдходи.
По-перше, фармакодинамiчна активнiсть лiкарського засобу, що пропонується до терапевтичного застосування, має бути вiдповiдним чином дослiджена i описана. По можливостi повиннi використовуватися визнанi й валiдованi методики дослiдження як in vivo, так i in vitro. Опис нових експериментальних методик повинен бути достатньо докладним, щоб забезпечити їхнє вiдтворення. Результати потрiбно надавати за кiлькiсними показниками, наприклад кривими доза-ефект та/або час-ефект тощо. Результати повиннi зiставлятися з даними, що характеризують речовину або речовини з аналогiчною терапевтичною дiєю.
По-друге, дослiдник повинен вивчити потенцiйно небажанi фармакодинамiчнi ефекти дiючої речовини на функцiї фiзiологiчних систем органiзму. Якщо дози лiкарського засобу, що спричиняють негативнi побiчнi реакцiї, є близькими до доз, рекомендованих для медичного застосування, такi дослiдження потрiбно поглибити.
Якщо експериментальнi методи не є стандартними, їх необхiдно достатньо детально описати, щоб мати можливiсть їх вiдтворення i пiдтвердження їх достовiрностi. Результати експерименту мають бути чiтко викладеними, а їх статистична достовiрнiсть - доведена. Будь-якi кiлькiснi змiни реакцiй, що виникли у вiдповiдь на повторне введення дiючої речовини, мають бути дослiдженi.
Вивчення фiксованих комбiнацiй дiючих речовин стосовно їх фармакодинамiчної взаємодiї повинно ґрунтуватися або на фармакологiчних передумовах, або на показаннях для їх застосування. У першому випадку фармакодинамiчне дослiдження повинно пiдтвердити взаємодiї, що роблять таку комбiнацiю значимою для терапевтичного застосування. У другому випадку, коли наукове обґрунтування такої комбiнацiї дiючих речовин базується на експериментальнiй терапiї, дослiдження має встановити можливiсть пiдтвердження на тваринах дiї, що очiкується вiд такої комбiнацiї дiючих речовин, i принаймнi значимiсть будь-яких виявлених побiчних реакцiй.
4.2.2. Фармакокiнетика
Фармакокiнетичнi дослiдження включають аналiз усiх процесiв, що вiдбуваються з дiючою речовиною i його метаболiтами в органiзмi, та охоплюють вивчення всмоктування, розподiлу, бiотрансформацiї та виведення цих дiючих речовин.
Дослiдження кожного з цих етапiв може виконуватися як за допомогою фiзичних, хiмiчних або бiологiчних методiв, так i шляхом вивчення фактичної фармакодинамiчної активностi самої дiючої речовини.
Iнформацiя про розподiл i виведення з органiзму є необхiдною в усiх випадках, коли такi данi є обов'язковими для визначення доз для людини, та стосовно хiмiотерапевтичних лiкарських засобiв (антибiотикiв тощо) i дiючих речовин, використання яких залежить вiд їх нефармакодинамiчних ефектiв (наприклад, численнi дiагностичнi засоби тощо).
Можна також провести дослiдження in vitro, перевагою яких є використання тест-систем людського походження та порiвняння з тест-системами тваринного походження (тобто зв'язування з бiлками, метаболiзм, взаємодiя мiж лiкарськими засобами).
Необхiдно провести фармакокiнетичнi дослiдження всiх фармакологiчно активних дiючих речовин. При використаннi нових фiксованих комбiнацiй вiдомих дiючих речовин, що вже були дослiдженi вiдповiдно до вимог Порядку, фармакокiнетичнi дослiдження можуть не проводитися, якщо таке рiшення обґрунтовано результатами дослiдження токсичностi та експериментальних терапевтичних випробувань.
Дизайн фармакокiнетичних дослiджень має забезпечувати порiвняння даних для тварин i людини та екстраполяцiю на людину результатiв, отриманих для тварин.
4.2.3. Токсикологiя:
1) токсичнiсть при одноразовому введеннi.
Дослiдження токсичностi при одноразовому введеннi включає якiсний i кiлькiсний аналiзи токсичних проявiв, що можуть виникнути внаслiдок одноразового введення дiючої речовини, яка мiститься в лiкарському засобi у таких пропорцiях i фiзико-хiмiчному станi, як i в готовому лiкарському засобi.
Дослiдження токсичностi при введеннi одноразової дози повинно проводитися вiдповiдно до iснуючих вимог i методичних рекомендацiй;
2) токсичнiсть при повторних (багаторазових) введеннях.
Дослiдження токсичностi при повторному (багаторазовому) введеннi має бути спрямованим на виявлення будь-яких фiзiологiчних та/або патолого-анатомiчних змiн, що виникли внаслiдок багаторазового введення дiючої речовини або комбiнацiї дiючих речовин, та на визначення того, як цi змiни залежать вiд дози.
Як правило, бажано, щоб було виконано два дослiдження: одне короткострокове, тривалiстю 2 - 4 тижнi, iнше - довгострокове. Тривалiсть останнього залежить вiд тривалостi клiнiчного застосування лiкарського засобу. Його метою є експериментальне визначення i опис потенцiйних побiчних реакцiй, що мають бути врахованими при проведеннi клiнiчних випробувань;
3) генотоксичнiсть.
Метою вивчення мутагенного та кластогенного потенцiалу є виявлення порушень, якi може спричинити дiюча речовина в генетичному матерiалi окремого органiзму або в клiтинах. Мутагеннi речовини є небезпечними для здоров'я людини, оскiльки дiя мутагена спричиняє мутацiї в статевих клiтинах i виникнення спадкових порушень, а також у соматичних клiтинах, що може призводити до розвитку злоякiсних новоутворень. Цi дослiдження є обов'язковими для всiх нових дiючих речовин;
4) канцерогеннiсть.
Зазвичай вимагається проведення дослiджень з виявлення канцерогенної дiї.
Цi дослiдження мають проводитися з будь-яким лiкарським засобом, який призначено для тривалого безперервного або перiодичного (з перервами) застосування протягом усього життя хворого.
Цi дослiдження рекомендуються, якщо iснує занепокоєння з приводу їхнього канцерогенного потенцiалу, наприклад для лiкарських засобiв того самого класу або аналогiчної структури або на пiдставi даних дослiдження токсичностi при повторному (багаторазовому) введеннi.
Немає необхiдностi проводити такi дослiдження з безумовно генотоксичними сполуками, оскiльки вважається, що вони є трансвидовими канцерогенами, якi становлять небезпеку для людини. Якщо такий лiкарський засiб призначається для довготривалого (хронiчного) лiкування хворих, можливо буде потрiбним проведення довгострокового дослiдження для виявлення раннього онкогенного ефекту.
Дiюча речовина належить до хiмiчного класу або є близькою за структурою до вiдомих канцерогенiв або коканцерогенiв;
5) репродуктивна токсичнiсть та токсичний вплив на розвиток потомства.
Дослiдження можливих порушень репродуктивної функцiї у чоловiкiв та жiнок, а також негативного впливу на потомство здiйснюються за допомогою вiдповiдних випробувань. Вони включають дослiдження впливу на репродуктивну функцiю статевозрiлих самцiв i самиць, дослiдження токсичного та тератогенного впливу на потомство на всiх стадiях розвитку вiд зачаття до статевої зрiлостi, а також латентних ефектiв, коли дослiджуваний лiкарський засiб застосовувався для лiкування вагiтних самиць.
Вiдсутнiсть подiбних дослiджень має бути вiдповiдним чином обґрунтована.
Залежно вiд показань для застосування лiкарського засобу може бути потрiбним проведення додаткових дослiджень (розвитку потомства), наприклад за наявностi обґрунтування введення лiкарського засобу статевонезрiлим тваринам.
Дослiдження ембрiотоксичностi, як правило, проводяться на двох видах ссавцiв, одним з яких не повиннi бути гризуни. Дослiдження пери- та постнатальної токсичностi має проводитися принаймнi на одному видi. Якщо вiдомо, що метаболiзм лiкарського засобу для певного виду тварин є аналогiчним метаболiзму у людини, при проведеннi дослiджень доцiльно використовувати саме цей вид. Бажано також, щоб один з видiв тварин був тим самим, який використовувався при проведеннi дослiджень токсичностi при повторному (багаторазовому) введеннi.
При плануваннi дослiджень необхiдно враховувати рiвень наукових знань на момент подачi реєстрацiйного досьє;
6) мiсцева переносимiсть.
Метою вивчення мiсцевої переносимостi є визначення мiсцевої дiї лiкарського засобу (дiючих i допомiжних речовин) на тканини органiзму в тих дiлянках, що можуть контактувати з лiкарським засобом унаслiдок його введення при клiнiчному застосуваннi.
Стратегiя дослiдження має бути спрямована на те, щоб вiдрiзнити будь-який механiчний вплив введення або дiю, зумовлену фiзико-хiмiчними властивостями лiкарського засобу, вiд токсичного або фармакодинамiчного ефекту.
Дослiдження мiсцевої переносимостi потрiбно здiйснювати з використанням лiкарського засобу, розробленого для застосування людиною.
Тваринам контрольної групи вводяться наповнювач/розчинник для введення дослiджуваного лiкарського засобу та/або допомiжнi речовини. За необхiдностi слiд додатково включати позитивний контроль / стандартнi речовини.
Дизайн дослiдження мiсцевої переносимостi (вибiр видiв тварин, тривалiсть, частота, спосiб введення, дози) залежить вiд проблеми, що вивчається, i запропонованих умов клiнiчного застосування лiкарського засобу. За необхiдностi проводять дослiдження оборотностi мiсцевих ушкоджень.
Дослiдження на тваринах можна замiнити випробуваннями з використанням валiдованих методiв in vitro, якщо результати дослiджень дають можливiсть визначити спiввiдношення користь/ризик.
Для хiмiчних речовин, що застосовуються мiсцево (наприклад термальнi/нашкiрнi, ректальнi, вагiнальнi), має бути оцiнений їх сенсибiлiзуючий потенцiал з використанням щонайменше однiєї тест-системи (дослiдження на морських свинках або мiсцевих лiмфатичних вузлiв).
5. Модуль 5: Звiти про клiнiчнi випробування
5.1. Змiст
Модуль 5 має таку загальну схему:
Перелiк усiх клiнiчних випробувань у виглядi таблиць.
Звiти про клiнiчнi випробування.
Звiти про бiофармацевтичнi дослiдження
Звiти про дослiдження бiодоступностi.
Звiти про порiвняльне дослiдження бiодоступностi та бiоеквiвалентностi.
Звiт про вивчення кореляцiї in vitro/in vivo.
Звiти про бiоаналiтичнi та аналiтичнi методики.
Звiти, що стосуються дослiдження фармакокiнетики при використаннi бiоматерiалiв людського походження
Звiти про дослiдження зв'язування з бiлками плазми.
Звiти про дослiдження метаболiзму в печiнцi та взаємодiй.
Звiти про дослiдження з використанням iнших бiоматерiалiв людського походження.
Звiти про фармакокiнетичнi дослiдження у людини
Звiти про фармакокiнетичнi дослiдження у здорових людей та початкову переносимiсть.
Звiти про дослiдження фармакокiнетики у пацiєнтiв та початкову переносимiсть.
Звiти про вивчення фармакокiнетики пiд впливом внутрiшнiх факторiв.
Звiти про вивчення фармакокiнетики пiд впливом зовнiшнiх факторiв.
Звiти про дослiдження популяцiйної фармакокiнетики.
Звiти про фармакодинамiчнi дослiдження у людини
Звiти про дослiдження фармакодинамiки та фармакокiнетики/фармакодинамiки у здорових людей.
Звiти про дослiдження фармакодинамiки та фармакокiнетики/фармакодинамiки у пацiєнтiв.
Звiти про дослiдження ефективностi та безпеки
Звiти про контрольованi клiнiчнi дослiдження щодо заявлених показань для застосування.
Звiти про неконтрольованi клiнiчнi дослiдження.
Звiти про аналiз даних бiльше нiж одного дослiдження, включаючи будь-якi формальнi iнтегрованi аналiзи, мета-аналiзи та перехреснi аналiзи.
Звiти про iншi клiнiчнi дослiдження.
Звiти про пiсляреєстрацiйний досвiд застосування (якщо застосовне)
Iндивiдуальнi реєстрацiйнi форми та перелiки даних по окремих пацiєнтах
Посилання на лiтературнi джерела.
5.2 Перелiк усiх клiнiчних випробувань у виглядi таблиць
5.3 Звiти про клiнiчнi випробування
Особливу увагу необхiдно звернути на таке:
1) клiнiчна iнформацiя, яку необхiдно надати (для рiзних типiв лiкарських засобiв), повинна давати можливiсть сформувати достатньо обґрунтованi й достовiрнi з наукової точки зору висновки щодо того, чи вiдповiдає дослiджуваний лiкарський засiб умовам видачi реєстрацiйного посвiдчення. Отже, важливою вимогою є те, що оприлюдненню пiдлягають результати всiх клiнiчних випробувань як сприятливi/позитивнi, так i несприятливi/негативнi;
2) клiнiчним випробуванням завжди мають передувати вiдповiднi фармакологiчнi та токсикологiчнi дослiдження, проведенi на тваринах, вiдповiдно до вимог модуля 4 реєстрацiйного досьє. Дослiдник повинен ознайомитися з висновками фармакологiчних i токсикологiчних дослiджень i тому заявник повинен надати йому принаймнi брошуру дослiдника, у яку повинна увiйти вся вiдповiдна iнформацiя, вiдома на момент початку клiнiчних випробувань, включаючи хiмiчнi, фармакологiчнi та бiологiчнi данi, результати токсикологiчних, фармакокiнетичних i фармакодинамiчних дослiджень на тваринах, а також результати попереднiх клiнiчних випробувань, що надають адекватнi данi для обґрунтування характеру, масштабу та тривалостi планованого дослiдження; повнi звiти про фармакологiчнi та токсикологiчнi дослiдження повиннi надаватися на вимогу. Щодо матерiалiв людського або тваринного походження до початку дослiдження повиннi бути задiянi всi наявнi засоби для забезпечення безпеки у зв'язку з можливим поширенням збудникiв iнфекцiї;
3) заявники повиннi забезпечити, щоб основна документацiя клiнiчного дослiдження (у тому числi iндивiдуальнi реєстрацiйнi форми) зберiгалася у власникiв отриманих результатiв, за винятком медичних карт стацiонарних/амбулаторних хворих (суб'єктiв дослiджень):
принаймнi протягом п'ятнадцяти рокiв пiсля завершення або припинення дослiдження або,
принаймнi протягом двох рокiв пiсля закiнчення термiну дiї останнього реєстрацiйного посвiдчення в Українi i за вiдсутностi заяв про державну реєстрацiю в уповноваженому органi МОЗ,
принаймнi протягом двох рокiв пiсля формального припинення клiнiчної розробки дослiджуваного лiкарського засобу.
Медичнi карти стацiонарних/амбулаторних хворих (суб'єктiв дослiджень) повиннi зберiгатися у вiдповiдних умовах та протягом строку, передбачених чинним законодавством.
Документи можуть зберiгатися тривалiший час, якщо цього вимагають вiдповiднi регламентуючi правила або за згодою зi спонсором дослiдження. Спонсор зобов'язаний iнформувати медичнi заклади, на базi яких проводилося дослiдження, про те, що бiльше немає необхiдностi зберiгати документи.
Спонсор або iнший власник даних повинен зберiгати всю документацiю стосовно дослiджень увесь час, протягом якого лiкарський засiб має реєстрацiю. Ця документацiя включає: протокол, що мiстить обґрунтування, цiлi, статистичнi методи i методологiю дослiдження з умовами його проведення та органiзацiї, а також докладну iнформацiю про дослiджуваний лiкарський засiб, препарат порiвняння та/або плацебо; стандартнi операцiйнi процедури; усi письмовi вiдкликання за протоколами та процедурами; брошуру дослiдника; iндивiдуальну реєстрацiйну форму по кожному суб'єкту дослiдження; заключний звiт i сертифiкат про проходження аудиту (якщо такий є). Заключний звiт повинен зберiгатися спонсором дослiдження або наступним власником реєстрацiйного посвiдчення протягом п'яти рокiв пiсля закiнчення дiї реєстрацiйного посвiдчення на лiкарський засiб.
Власник реєстрацiйного посвiдчення має вжити заходiв щодо архiвування документацiї вiдповiдно до чинних нормативних вимог.
Будь-яка змiна права власностi щодо наявних даних повинна бути оформлена документально.
Усi данi та документи повиннi надаватися на вимогу вiдповiдних уповноважених органiв;
4) опис кожного клiнiчного дослiдження повинен мiстити достатню кiлькiсть iнформацiї, щоб скласти об'єктивний висновок щодо:
протоколу, що мiстить обґрунтування, цiлi, статистичний метод i методологiю дослiдження з умовами його проведення та органiзацiї, i докладну iнформацiю про дослiджуваний лiкарський засiб;
сертифiката про проходження аудиту (якщо такий проводився);
списку дослiдникiв;
даних про кожного дослiдника (прiзвище, адреса, мiсце роботи, посада, квалiфiкацiйнi данi та обов'язки при проведеннi клiнiчних дослiджень);
iнформацiї про мiсце, де проводилося дослiдження, iнформацiї щодо кожного окремого суб'єкта дослiдження, включаючи iндивiдуальнi реєстрацiйнi форми;
заключного звiту, пiдписаного дослiдником, а при багатоцентровому дослiдженнi - усiма дослiдниками або вiдповiдальним дослiдником;
5) опис клiнiчного дослiдження, про яке йшлося вище, повинен бути направлений у вiдповiдний регуляторний орган. Однак за згодою з регуляторним органом заявник може не вiдправляти частини даної iнформацiї. Повна документацiя має надаватись на вимогу.
Дослiдник на основi експериментальних доказiв має висловити свою думку про безпеку лiкарського засобу за звичайних умов його застосування, його переносимiсть, ефективнiсть, будь-яку корисну iнформацiю вiдносно показань для застосування та протипоказань, дозувань, тривалостi терапiї, а також щодо особливих запобiжних заходiв, яких необхiдно вжити пiд час лiкування та при появi клiнiчних симптомiв передозування. У звiтi про результати багатоцентрового дослiдження вiдповiдальний дослiдник у своїх висновках повинен вiд iменi всiх центрiв висловити думку про безпеку та ефективнiсть дослiджуваного лiкарського засобу;
6) клiнiчнi спостереження щодо кожного дослiдження повиннi бути узагальненi iз зазначенням:
кiлькостi та статi суб'єктiв дослiдження, якi закiнчили лiкування;
вiдбору i розподiлу за вiком суб'єктiв у дослiджуваних та контрольних групах;
числа суб'єктiв, якi достроково вибули з дослiдження, i причин, з яких це вiдбулося;
якщо контрольованi дослiдження проводилися за зазначених вище умов, указати, що вiдбувалося з контрольною групою:
не одержувала лiкування;
одержувала плацебо;
одержувала iнший лiкарський засiб з вiдомою дiєю;
одержувала iнший вид лiкування без застосування лiкарських засобiв;
частоти побiчних реакцiй, що спостерiгалися;
подробиць щодо суб'єктiв дослiдження, що входять до груп пiдвищеного ризику, наприклад, люди лiтнього вiку, дiти, вагiтнi або жiнки репродуктивного вiку, або хворi, фiзiологiчний або патологiчний стан яких вимагає особливої уваги;
параметрiв або критерiїв оцiнки ефективностi та отриманих результатiв;
статистичної оцiнки результатiв, якщо цього вимагає дизайн дослiдження, i використаних змiнних факторiв;
7) додатково дослiдник завжди повинен зазначити свої спостереження про:
будь-якi ознаки звикання, залежностi або труднощi у суб'єктiв дослiдження, що виникають при вiдмiнi лiкарського засобу;
будь-якi взаємодiї, що спостерiгалися при одночасному введеннi з iншими лiкарськими засобами;
критерiї, що визначають необхiднiсть виключення деяких пацiєнтiв iз числа суб'єктiв дослiдження;
летальнi випадки пiд час дослiдження або в перiод подальшого спостереження;
8) iнформацiя про нову комбiнацiю дiючих речовин повинна бути iдентичною даним про новий лiкарський засiб i до неї необхiдно включити обґрунтування безпеки та ефективностi комбiнацiї;
9) у разi повної або часткової вiдсутностi даних необхiдно надати пояснення. Якщо при проведеннi клiнiчних дослiджень буде отримано несподiванi результати, необхiдно провести додатковi доклiнiчнi токсикологiчнi та фармакологiчнi дослiдження та зробити огляд отриманих результатiв;
10) якщо лiкарський засiб призначено для тривалого застосування, необхiдно надати опис будь-яких змiн фармакологiчної дiї в результатi багаторазового застосування лiкарського засобу, а також необхiдно обґрунтувати вибiр дозувань для тривалого застосування.
5.3.1. Звiти про бiофармацевтичнi дослiдження
Необхiдно надати звiти про дослiдження бiодоступностi, порiвняльної бiодоступностi, бiоеквiвалентностi, звiти про дослiдження кореляцiї in vitro / in vivo i опис бiоаналiтичних та аналiтичних методик.
Крiм того, за потреби демонстрацiї бiоеквiвалентностi генеричних лiкарських засобiв має бути проведена оцiнка їхньої бiодоступностi.
У разi застосування процедури бiовейвер необхiдно надати звiт про проведення дослiджень in vitro. Оцiнку та проведення дослiджень бiоеквiвалентностi або обґрунтування щодо його непроведення потрiбно надати вiдповiдно до вимог Керiвництв ЄМА з дослiдження бiоеквiвалентностi.
5.3.2. Звiти про дослiдження, якi стосуються фармакокiнетики, з використанням бiоматерiалiв людського походження
У цьому додатку пiд термiном "бiоматерiали людського походження" розумiють протеїни, клiтини, тканини й пов'язанi з ними матерiали, отриманi вiд людини, якi використовуються при проведеннi дослiджень in vitro або ex vivo з метою оцiнки фармакокiнетичних властивостей дiючої речовини. Тому необхiдно надати звiти про дослiдження зв'язування з бiлками плазми, метаболiзму в печiнцi та взаємодiю дiючої речовини, а також дослiдження з використанням iнших бiоматерiалiв людського походження.
5.3.3. Звiти про фармакокiнетичнi дослiдження у людини
1) необхiдно описати такi фармакокiнетичнi характеристики:
всмоктування/абсорбцiя (швидкiсть i ступiнь);
розподiл;
метаболiзм;
виведення.
Необхiдно надати опис клiнiчно важливих характеристик, включаючи значення кiнетичних даних при визначеннi схеми прийому лiкарського засобу для пацiєнтiв iз груп ризику, i вiдмiнностей мiж людиною та видами тварин, використаних при проведеннi доклiнiчних дослiджень.
Крiм стандартних фармакокiнетичних дослiджень з використанням значної кiлькостi зразкiв при фармакокiнетичних аналiзах у популяцiї, що базуються на розрiдженому вiдборi проб пiд час клiнiчних дослiджень, також може розглядатися питання впливу внутрiшнiх i зовнiшнiх факторiв на варiабельнiсть взаємозв'язку мiж дозою i фармакокiнетичною вiдповiддю. Необхiдно надати звiти про дослiдження фармакокiнетики та про першi дослiдження переносимостi лiкарського засобу здоровими добровольцями та пацiєнтами, звiти про вивчення фармакокiнетики з метою оцiнки впливу внутрiшнiх i зовнiшнiх факторiв, а також звiти про фармакокiнетичнi дослiдження в популяцiї;
2) якщо лiкарський засiб зазвичай застосовується разом з iншими лiкарськими засобами, має бути наданий опис дослiдження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрацiї можливої змiни фармакологiчної дiї.
Необхiдно вивчити фармакокiнетичнi взаємодiї дiючої речовини з iншими лiкарськими засобами або речовинами.
5.3.4. Звiти про фармакодинамiчнi дослiдження у людини
1) необхiдно пiдтвердити кореляцiю фармакодинамiчної дiї та ефективностi, включаючи:
взаємозв'язок доза/вiдгук та його розвиток у часi;
обґрунтування дозувань i способiв введення;
механiзм дiї, якщо можливо.
Необхiдно надати опис фармакодинамiчної дiї, не пов'язаний з ефективнiстю.
Демонстрацiя фармакодинамiчної дiї в людини сама по собi недостатня для того, щоб зробити висновки стосовно будь-якої конкретної потенцiйної терапевтичної дiї;
2) якщо лiкарський засiб зазвичай застосовується разом з iншими лiкарськими продуктами, повинен бути наданий опис дослiдження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрацiї можливої змiни фармакологiчної дiї.
Необхiдно вивчити фармакодинамiчну взаємодiю дiючої речовини з iншими лiкарськими засобами або речовинами.
5.3.5. Звiти про дослiдження ефективностi та безпеки
5.3.5.1. Звiти про контрольованi клiнiчнi дослiдження щодо заявлених показань для застосування
Як правило, клiнiчнi дослiдження повиннi бути, якщо можливо, рандомiзованими контрольованими клiнiчними дослiдженнями, де дослiджуваний лiкарський засiб порiвнюється iз плацебо та вiдомим лiкарським засобом вiдомої терапевтичної ефективностi; використання будь-якого iншого дизайну дослiдження необхiдно обґрунтувати. Лiкування контрольних груп буде рiзним у кожному конкретному випадку та буде залежати вiд етичних норм i галузi терапiї; тому в окремих випадках, можливо, буде доцiльнiше порiвнювати ефективнiсть нового лiкарського засобу з ефектом вiдомого лiкарського засобу вiдомої терапевтичної ефективностi, нiж з дiєю плацебо.
Наскiльки це можливо i особливо при проведеннi дослiджень, де об'єктивна оцiнка ефекту лiкарського засобу є ускладненою, необхiдно вжити заходiв, що дають можливiсть уникнути необ'єктивної оцiнки, включаючи методи рандомiзацiї та слiпого контролю.
Протокол дослiдження повинен включати докладний опис використаних статистичних методiв, число суб'єктiв дослiдження й причини для їхнього включення (у тому числi розрахунки статистичної потужностi дослiджень), застосований рiвень значимостi та опис статистичної одиницi. Заходи, яких було вжито для уникнення необ'єктивної оцiнки, особливо методи рандомiзацiї, мають бути вiдповiдним чином задокументованi. Включення великої кiлькостi суб'єктiв для участi в дослiдженнi не повинно вважатися адекватною замiною вiдповiдному контрольованому дослiдженню.
При аналiзi даних з безпеки необхiдно взяти до уваги обставини, що призвели до змiни дози або необхiдностi супутнього застосування iншого лiкарського засобу, серйозних побiчних реакцiй, реакцiй, якi стали причиною виключення з участi в дослiдженнi та смертi. Необхiдно iдентифiкувати суб'єктiв або групи суб'єктiв дослiдження з пiдвищеним ступенем ризику i звернути особливу увагу на потенцiйно вразливi групи, кiлькiсть яких може бути невеликою, наприклад, дiти, вагiтнi, люди лiтнього вiку зi слабким здоров'ям, люди зi значними порушеннями обмiну речовини або екскрецiї тощо. Необхiдно пiдкреслити значення оцiнки безпеки для можливих видiв застосування лiкарського засобу.
5.3.5.2. Звiти про неконтрольованi клiнiчнi дослiдження
5.3.5.3 Звiти про аналiзи даних бiльше нiж одного дослiдження
5.3.5.4 Звiти про iншi клiнiчнi дослiдження
Цi звiти необхiдно надати.
5.3.6. Звiти про дослiдження у пiсляреєстрацiйний перiод
Якщо лiкарський засiб уже зареєстровано в iнших країнах, необхiдно надати iнформацiю про побiчнi реакцiї на розглянутий лiкарський засiб та лiкарськi засоби з тим(и) самим(и) АФI за можливостi, порiвняно з показниками їхнього вживання.
5.3.7. Iндивiдуальнi реєстрацiйнi форми та перелiки даних по окремим пацiєнтам
Зразки iндивiдуальних реєстрацiйних форм та перелiки даних по окремим пацiєнтам зi збереженням конфiденцiйностi персональних даних суб'єктiв дослiдження повиннi бути передбаченi i за обґрунтованим запитом у рамках оцiнки документiв пiд час спецiалiзованої експертизи надаватися в тому самому порядку, що i звiти про клiнiчнi дослiдження, та бути проiндексованi вiдповiдно до кожного дослiдження.
 | Copyright © 2024 НТФ «Интес» Все права сохранены. |